Eine durch Glycerin induzierte Degeneration der paraspinalen Muskulatur führt zu Hyper

Sep 28, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 8170 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Degenerative Wirbelsäulenerkrankungen, einschließlich kyphotischer Deformitäten, sind mit einer Reihe degenerativer Merkmale der paraspinalen Muskulatur verbunden. Es wurde daher die Hypothese aufgestellt, dass eine paraspinale Muskeldysfunktion ein ursächlicher Faktor für eine degenerative Wirbelsäulendeformität ist; Es fehlen jedoch experimentelle Studien, die ursächliche Zusammenhänge belegen. Männliche und weibliche Mäuse erhielten zu vier Zeitpunkten, jeweils im Abstand von zwei Wochen, bilateral entweder Glycerin- oder Kochsalzlösung-Injektionen entlang der Länge der paraspinalen Muskeln. Unmittelbar nach der Tötung wurde eine Mikro-CT durchgeführt, um die Deformität der Wirbelsäule zu messen. Zur Messung der aktiven, passiven und strukturellen Eigenschaften wurden paraspinale Muskelbiopsien durchgeführt. und die Lendenwirbelsäulen wurden zur Analyse der Bandscheibendegeneration (IVD) fixiert. Mäuse, denen Glycerin injiziert wurde, zeigten deutliche Anzeichen einer Degeneration und Dysfunktion der paraspinalen Muskulatur: signifikant (p < 0,01) höherer Kollagengehalt, geringere Dichte, geringere absolute aktive Kraft, größere passive Steifheit im Vergleich zu Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde. Darüber hinaus zeigten Mäuse, denen Glycerin injiziert worden war, eine Deformation der Wirbelsäule: signifikant (p < 0,01) größerer kyphotischer Winkel als Mäuse, denen Kochsalzlösung injiziert worden war. Mit Glycerin injizierte Mäuse zeigten im Vergleich zu mit Kochsalzlösung injizierten Mäusen auch einen signifikant (p < 0,01) höheren IVD-Degenerativen-Score (wenn auch mild) auf der obersten Lendenwirbelsäule. Diese Ergebnisse liefern einen direkten Beweis dafür, dass kombinierte morphologische (Fibrose) und funktionelle (aktiv schwächere und passiv steifere) Veränderungen der paraspinalen Muskeln zu negativen Veränderungen und Deformationen innerhalb der Brust- und Lendenwirbelsäule führen können.

Da die Bevölkerung immer älter wird, wird voraussichtlich die Zahl der Patienten, die wegen degenerativer Wirbelsäulenerkrankungen behandelt werden, zunehmen1, was zu einer erheblichen Belastung der Lebensqualität und sozialen Kosten2,3 führt. Degenerative Wirbelsäulenerkrankungen sind eine multifaktorielle Erkrankung, die mit einem Spektrum von Indikationen im Zusammenhang mit der Skelettmuskulatur verbunden ist, darunter ein höherer paraspinaler Fett-4,5- und Kollagengehalt6,7, eine geringere paraspinale Muskelkraft8 und veränderte paraspinale passive mechanische Eigenschaften9. Dies ist nicht überraschend, da viele chronische Krankheiten mit Veränderungen der Skelettmuskulatur verbunden sind10,11,12,13; Degenerative Wirbelsäulenerkrankungen sind keine Ausnahme. Eine breite Literatur hat bereits Myosteatose (Muskelfettinfiltration), Fibrose und Atrophie mit zahlreichen Wirbelsäulenpathologien in Verbindung gebracht, darunter hyperkyphotische Deformität14,15,16, Bandscheibendegeneration (IVD)17,18, IVD-Herniation7,18 und unspezifischer unterer Rücken Schmerz5. Darüber hinaus weisen Patienten mit kyphotischer Deformität der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Patienten ohne Deformität eine stärkere Degeneration der paraspinalen Muskulatur auf6. Diese Muskelveränderungen im Zusammenhang mit Wirbelsäulendeformitäten sind wichtig, da sich gezeigt hat, dass das mit der kyphotischen Deformität verbundene sagittale Ungleichgewicht der zuverlässigste radiologische Prädiktor und Indikator für den Gesundheitszustand von Erwachsenen mit Wirbelsäulenerkrankungen ist19. Während angenommen wird, dass paraspinale und spinopelvine Muskeldysfunktionen ursächliche Faktoren für degenerative Wirbelsäulendeformitäten sind14,15,20,21,22,23, fehlen experimentelle Studien, die echte Ursache-Wirkungs-Beziehungen belegen.

Jüngste Arbeiten zeigten eine große Variabilität der aktiven (spezifische Kraft) und passiven (Elastizitätsmodul) Funktionseigenschaften von Paraspinalmuskelbiopsien von Patienten mit degenerativen erwachsenen Wirbelsäulendeformitäten und berichteten über Werte, die im Vergleich zu altersentsprechenden Literaturnormen für Skelettmuskeln beeinträchtigt zu sein scheinen24. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Muskelveränderungen eine Folge der Degeneration und Deformierung der Wirbelsäule sind oder ob sie dem Fortschreiten der Erkrankung vorausgehen, sie vorantreiben oder begleiten. Um solche Hypothesen anzugehen, sind ursächliche Daten erforderlich. Aufgrund des langen Zeitverlaufs degenerativer Wirbelsäulenerkrankungen beim Menschen und des Mangels an Muskeldaten in asymptomatischen Frühstadien der Erkrankung ist es jedoch unrealistisch, solche Daten beim Menschen zu erhalten. Nur wenige Tierstudien haben versucht, den Zusammenhang zwischen der Pathophysiologie der paraspinalen Muskulatur und degenerativen Wirbelsäulendeformitäten zu entwirren25,26. Cho et al.25 fanden heraus, dass eine schwere paraspinale Muskelverletzung (2-wöchige Ischämie) bei Ratten zu einer thorakolumbalen kyphotischen Deformität führte; Allerdings haben die Autoren die degenerativen Veränderungen in den Muskeln nicht quantifiziert und der Mechanismus der Muskelverletzung war wahrscheinlich nicht physiologisch. In ähnlicher Weise verwendeten Hey et al.26 ein Ganzkörper-TSC1-Knockout-Myopathiemodell bei Mäusen und zeigten, dass eine Ganzkörpermuskelmyopathie bei 12 Monate alten Mäusen im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen zu einer thorakolumbalen kyphotischen Deformation führt. Diese Studie war jedoch insofern eingeschränkt, als die Myopathie nicht spezifisch auf die paraspinalen Muskeln beschränkt war, sondern das gesamte Skelettmuskelsystem betraf, und das Ausmaß der Muskelfibrose und Fettinfiltration nicht gemessen wurde, noch wurden irgendwelche funktionellen Messungen durchgeführt.

Von Interesse ist auch, ob der aktive Prozess der paraspinalen Muskeldegeneration andere degenerative Veränderungen der Wirbelsäule wie die IVD-Degeneration auslösen kann. Der gegenteilige Zusammenhang, bei dem der Beginn der IVD-Degeneration zu degenerativen Veränderungen der paraspinalen Muskeln führt, wurde in mehreren Tiermodellen nachgewiesen9,27,28,29. Weitere Untersuchungen der Zusammenhänge, die die Entstehung und das Fortschreiten der Wirbelsäulendegeneration, einschließlich paraspinaler Muskel- und IVD-Degeneration und kyphotischer Deformität, vorantreiben, sind erforderlich.

Um den Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen paraspinaler Muskeldegeneration und Wirbelsäulendegeneration und -deformität besser aufzuklären, haben wir ein neuartiges Modell der paraspinalen Muskeldegeneration mithilfe wiederholter experimenteller intramuskulärer Glycerininjektionen bei C57BL/6-Wildtyp-Mäusen entwickelt und charakterisiert. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die induzierte Degeneration der paraspinalen Muskulatur direkt zu einer kyphotischen Deformität der Wirbelsäule und einer leichten Degeneration der IVDs führen würde.

Wie erwartet zeigten Mäuse, denen Glycerin injiziert wurde, in beiden Muskeln einen höheren Kollagengehalt (d. h. Fibrose) im Vergleich zu Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde (MULT: Glycerin = 17,9 % gegenüber Kochsalzlösung = 5,4 %; Haupteffekt der Gruppe = p < 0,01; ES: Glycerin = 15,1 % vs. Kochsalzlösung = 4,5 %; Haupteffekt der Gruppe = p < 0,0001) (Abb. 1, 2a). Es gab auch einen Interaktionseffekt im MULT (p = 0,047), wo der Unterschied zwischen Glycerin- und Kochsalzlösungsgruppen bei Frauen größer war als bei Männern. Es gab keinen Haupteffekt des Geschlechts (p = 0,056). Im ES-Muskel gab es keine Interaktion (p = 0,58) oder einen Geschlechtseffekt (p = 0,22). Unerwarteterweise zeigten Mäuse, denen Glycerin injiziert wurde, keinen signifikanten Unterschied in der Fettablagerung im Vergleich zu Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, in beiden Muskeln (MULT: Glycerin = 2,1 % Kochsalzlösung = 1,5 %; Haupteffekt der Gruppe: p = 0,6296; ES: Glycerin = 2,1 % Kochsalzlösung). = 1,6 %, Haupteffekt der Gruppe: p = 0,2797) (Abb. 1, 2b). Ebenso gab es keinen Einfluss des Geschlechts (MULT: p = 0,31; ES: p = 0,59) oder Interaktionseffekte (MULT: p = 0,56; ES p = 0,85). Qualitativ wurden im Glycerin im Vergleich zu den Kochsalzgruppen eine größere Anzahl zentraler Kerne, eine inhomogenere Fasergrößenverteilung und eine Infiltration mononukleärer Entzündungszellen festgestellt (beobachtet durch H&E-Färbung; Abb. 2c). Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass mehrere Glycerin-Injektionen eine Degeneration der paraspinalen Muskeln auslösen, die hauptsächlich durch eine deutlich höhere Kollagenablagerung (dh Fibrose), nicht aber durch einen Fettgehalt gekennzeichnet ist.

Wiederholte intramuskuläre Glycerin-Injektionen induzieren 14 Tage nach der letzten Behandlung eine Fibrose, jedoch keine Fettinfiltration. (a, b) Die Quantifizierung der Kollagenablagerung mittels Picrosirius-Rot- und Schnellgrün-Färbung weist auf einen höheren Kollagengehalt bei Glycerin-Behandlung hin (Quadrate: Kochsalzlösung, Kreise: Glycerin). (c, d) Die Quantifizierung der Fettinfiltration mittels Oil Red O (ORO)-Färbung zeigt keinen signifikanten Effekt bei der Glycerinbehandlung. N = 6 pro Gruppe. (A) Haupteffekt der Gruppe ****p < 0,01; #p = 0,047 stellt einen signifikanten Interaktionseffekt zwischen Behandlungsgruppe und Geschlecht dar. Alle Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI angegeben.

Repräsentative Bilder männlicher und weiblicher Mäuse sowohl aus der Glycerin- als auch der Kochsalzgruppe. (a) Picrosirius-Rot + Echtgrün, (b) ORO, (c) H&E. n = 1–2 Abschnitte pro Muskel. Für (c) stellt der schwarze durchgezogene Pfeil zentrale Kerne dar, die auf eine Regeneration hinweisen (nur einige sind hervorgehoben); Der weiße durchgezogene Pfeil stellt eine mononukleäre Entzündungszelle dar; Die schwarze feste Klammer stellt kleine abgerundete Fasern dar, die auf eine De-/Regeneration hinweisen. Der schwarze Pfeil mit gelber Umrandung stellt den Muskelersatz durch fibrotisches Gewebe dar. Beachten Sie, dass Pfeile und geschweifte Klammern repräsentativ sind und dass diese Merkmale im gesamten Abschnitt deutlich zu erkennen sind. Maßstabsbalken = 100 µm.

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der CSA (Querschnittsfläche) auf L3-Ebene zwischen mit Glycerin und Kochsalzlösung behandelten Mäusen (Glycerin = 63,9 mm2 vs. Kochsalzlösung = 61,3 mm2, p = 0,41) (Abb. 3a). Es gab einen Haupteffekt des Geschlechts (Männer = 69,3 mm2 gegenüber Frauen = 55,8 mm2, p < 0,01), aber keine Interaktion (p = 0,98). Für die Dichte der Rückenmuskulatur war ein Haupteffekt der Gruppe vorhanden (Glycerin = 0,60 vs. Kochsalzlösung = 0,79, p < 0,01), aber kein Einfluss des Geschlechts (männlich = 0,66 vs. weiblich = 0,72, p = 0,18) und keine Interaktion (p = 0,41). (Abb. 3b).

Kein Unterschied im CSA der Rückenmuskulatur, aber geringere Dichte der Rückenmuskulatur bei Glycerin im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen, gemessen 14 Tage nach der letzten Behandlung. (a) Die Quantifizierung der dorsalen (Multifidus, Erector spinae und Quadratus lumborum kombiniert) Muskel-CSA zeigt keinen Gruppenunterschied zwischen Glycerin- und Kochsalzlösungsmäusen (p = 0,41). Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Mäusen (p < 0,01), wobei die Männchen einen deutlich größeren Rückenmuskel (dargestellt durch ***) CSA hatten. (b) Die Quantifizierung der Rückenmuskeldichte weist auf eine geringere Muskeldichte bei mit Glycerin behandelten Mäusen hin (p < 0,01). Beachten Sie, dass die Muskeldichtewerte einheitenlos sind, da sie auf die Milzdichte normalisiert wurden. N = 6 pro Gruppe; hell/Quadrate = Kochsalzlösung, dunkel/Kreise = Glycerin. (c) Repräsentatives Bild der Region of Interest (ROI) des dorsalen Muskelbereichs bei L3, aufgenommen mit Mikro-CT. Alle Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI dargestellt.

Insgesamt wurden 144 einzelne Muskelfasern aktiv getestet; Davon waren 128 vom Typ IIB, 8 vom Typ IIX, 1 vom Typ IIA, 5 vom Typ IIB/X und 2 vom Typ IIX/A. Daher wurden hier nur Fasern vom Typ IIB statistisch getestet und gemeldet.

Für Einzelfaser-CSA gab es keinen Effekt der Gruppe (MULT: p = 0,85; ES: p = 0,34) und keine Interaktion (MULT: p = 0,058; ES: p = 0,92), sondern einen Haupteffekt des Geschlechts für den MULT (Männer größerer CSA als Frauen p < 0,01; ES: p = 0,41) (Abb. 4a). Die maximale absolute isometrische Kraft im Steady-State war bei mit Glycerin injizierten Muskeln niedriger als bei mit Kochsalzlösung injizierten Muskeln im ES (Haupteffekt p < 0,01) und im MULT bei weiblichen, aber nicht männlichen Mäusen (Gruppe nach Geschlechterinteraktion, p = 0,03; Haupteffekt von). Gruppe, p = 0,91). Im ES gab es keinen Geschlechts- (p = 0,14) oder Interaktionseffekt (pp = 0,63) und im MULT gab es einen Haupteffekt des Geschlechts (p < 0,01) (Abb. 4b). Die spezifische Kraft unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (MULT: p = 0,82; ES: p = 0,07), noch gab es einen Einfluss des Geschlechts (MULT: p = 0,06; ES: p = 0,90) oder eine Interaktion (MULT: p = 0,83 ES). : p = 0,10) (Abb. 4c). Der aktive Modul unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (p = 0,57) und es gab auch keinen Einfluss des Geschlechts (p = 0,74) oder eine Interaktion (p = 0,52) im MULT. Allerdings gab es in der ES einen signifikanten Effekt der Gruppe (p = 0,01), wobei die Glyceringruppe im Vergleich zur Kochsalzgruppe einen niedrigeren Aktivmodul (d. h. eine geringere aktive normalisierte Steifheit) aufwies, aber keinen Einfluss des Geschlechts (p = 0,587). und keine Interaktion (p = 0,11) (Abb. 4d).

Eine wiederholte Glycerinbehandlung führt zu einer geringeren absoluten isometrischen Kraftproduktion der paraspinalen Muskeln. (a–d) Kontraktile Messungen für MULT- (links) und ES-Muskelfasern (rechts). (a) CSA, (b) stationäre absolute isometrische Kraft, (c) spezifische Kraft, (d) Aktivmodul. Jedes Quadrat (Kochsalzlösung) oder Kreis (Glycerin) (MULT n = 59–65 pro Maß, ES n = 63–67 pro Maß) repräsentiert eine einzelne Faser. Die Werte werden als Mittelwerte ± 95 % KI dargestellt. *p = 0,01, signifikanter Effekt der Gruppe; **p < 0,01, signifikanter Effekt der Gruppe; ***p < 0,01, signifikanter Einfluss des Geschlechts; #p = 0,03 stellt eine signifikante Interaktion dar.

Für die Rate der Kraftneuentwicklung gab es in keinem Muskel einen Gruppeneffekt (MULT: p = 0,81; ES: p = 0,26) und keinen Interaktionseffekt (MULT: p = 0,11 ES: p = 0,66). Es gab jedoch einen Haupteffekt des Geschlechts im MULT (p = 0,02), wobei Männer eine um 34 % schnellere Kraftentwicklungsrate aufwiesen als Frauen. Es gab keine Geschlechtsunterschiede im ES (p = 0,36) (Abb. 5).

Die Geschwindigkeit der Kraftneuentwicklung unterscheidet sich bei Glycerin nicht von der bei mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen. MULT- (links) und ES-Muskelfasern (rechts) (MULT n = 57, ES n = 62). Die Werte werden als Mittelwerte ± 95 % KI dargestellt. *p = 0,02, signifikanter Einfluss des Geschlechts.

Es gab einen signifikanten Effekt der Gruppe (p < 0,01), mit einem um 80 % größeren passiven Elastizitätsmodul im ES durch das Glycerin im Vergleich zu den Gruppen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde. Es gab keinen Einfluss des Geschlechts (p = 0,52) und keinen Interaktionseffekt (p = 0,44) (Abb. 6).

Die Behandlung mit Glycerin führt zu einer größeren passiven Steifheit der Muskelfaserbündel vom ES. (a) Passive mechanische Maßnahmen für Muskelfaserbündel aus dem ES (helle Quadrate = Kochsalzlösung, dunkle Kreise = Glycerin; n = 62 Gesamtfaserbündel). (b) Einschub von Abbildung A mit entferntem Ausreißer, um die Verteilung der Daten besser sehen zu können. Die Werte werden als Mittelwerte ± 95 % KI dargestellt. **p = 0,0092, signifikanter Effekt der Gruppe (mit oder ohne entferntem Ausreißer: mit entferntem Ausreißer p = 0,0045).

Mäuse, denen Glycerin injiziert wurde, entwickelten im Vergleich zu Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, eine stärkere thorakolumbale Kyphose. Insbesondere zeigten Mäuse, denen Glycerin injiziert wurde, 2 Wochen nach der letzten Injektion (Tag 56) einen größeren kyphotischen Cobb-Winkel im Vergleich zu Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde (Glycerin = 44,4° gegenüber Kochsalzlösung = 26,4°, p < 0,01). Es gab keinen Einfluss des Geschlechts (p = 0,052) und keinen Interaktionseffekt (p = 0,65) (Abb. 7a, b). Die Lendenlordose unterschied sich nicht zwischen Tieren, denen Glycerin und Kochsalzlösung injiziert wurden (Glycerin = – 0,5° gegenüber Kochsalzlösung = 4,8°, p = 0,1552), ohne Einfluss des Geschlechts (p = 0,5915) und ohne Wechselwirkungseffekt (p = 0,5758) (Abb. 7c). .

Eine paraspinale Muskelmyopathie führt direkt zu einer thorakolumbalen kyphotischen Deformität, hat jedoch keinen Einfluss auf die Lordose. (a) Quantifizierung der kyphotischen Deformität mittels Cobb-Winkel-Messung, die eine stärkere Kyphose im Glycerin im Vergleich zu Mäusen mit Kochsalzlösung 14 Tage nach den letzten Injektionen zeigt. N = 6 pro Gruppe; Quadrate = Kochsalzlösung: Kreise = Glycerin. **p < 0,01. (b) 3D-Modell repräsentativer weiblicher Mausskelette, das eine größere thorakolumbale Kyphose bei der Glycerinmaus zeigt. oben: Kochsalzlösung; unten: Glycerin. (c) Lendenlordosewinkel im Glycerin im Vergleich zu Mäusen mit Kochsalzlösung 14 Tage nach den letzten Injektionen. N = 6 pro Gruppe; Quadrate = Kochsalzlösung: Kreise = Glycerin. Beachten Sie, dass das große Konfidenzintervall bei den weiblichen Glycerinmäusen auf ein einzelnes Weibchen mit einem großen kyphotischen (negativen) Lendenwinkel zurückzuführen ist. (d) Messung der sagittalen Wirbelsäulenausrichtung mit der Cobb-Methode und Lendenlordose mit der Surgimap-Software. Alle Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI dargestellt.

Es gab keinen signifikanten Gruppenunterschied im degenerativen Score zwischen Mäusen, denen Glycerin und Kochsalzlösung injiziert wurden, mit Ausnahme der L1/2-Wirbelebene (Abb. 8): (L1/2-Ebene: Glycerin = 1,1 Kochsalzlösung = 0,3, p = 0,002; L2 /3-Gehalt: Glycerin = 0,8 Kochsalzlösung = 0,6, p = 0,47; L3/4-Gehalt: Glycerin = 1,0 Kochsalzlösung = 1,1, p = 0,5381; L4/5-Gehalt: Glycerin = 1,2 Kochsalzlösung = 1,1, p = 0,7837; L5/6 Gehalt: Glycerin = 1,4 Kochsalzlösung = 1,2, p = 0,6031). Es gab keinen signifikanten Einfluss des Geschlechts und keinen Interaktionseffekt für irgendeine Ebene (L1/2-Ebene: Geschlecht p = 0,5612, Interaktion p = 0,1701; L2/3-Ebene: Geschlecht p = 0,7553, Interaktion p = 0,9172; L3/4-Ebene: Geschlecht p = 0,4071, Interaktion p = 0,7989; L4/5-Level: Geschlecht p = 0,2801, Interaktion p = 0,4143; L5/6-Level: Geschlecht p = 0,6390, Interaktion p = 0,7603).

Wirkung von Glycerin-Injektionen auf die IVD-Degeneration. Repräsentative histologische Schnitte (a) der L5/6- und (b) der L1/2-IVDs, gefärbt mit Safranin-o/Fast Green, von männlichen und weiblichen Mäusen, denen Glycerin oder Kochsalzlösung injiziert wurde. Maßstabsbalken = 100 µm. (c) Die IVD-Degenerationswerte (Skala von 0 bis 10) zeigten auf allen Ebenen mit Ausnahme der L1/2-Ebene keinen signifikanten Unterschied zwischen Mäusen, denen Glycerin und Kochsalzlösung injiziert wurden. N = 6 Tiere/Gruppe. Alle Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI dargestellt (nur mit Balken oben). **p = 0,0020. Für jedes Geschlecht wurden 3–6 IVDs (individuelle Datenpunkte) pro Ebene und für jede Gruppe analysiert.

Auf der L1/2-Ebene war der signifikante Unterschied zwischen der Glycerin- und der Kochsalzlösungsgruppe hauptsächlich auf leichte degenerative Merkmale zurückzuführen, die im Nucleus Pulposus festgestellt wurden (durchschnittlicher Glycerin-Score = 0,59, mittlerer Kochsalz-Score = 0,16), gefolgt vom Anulus fibrosus (Glycerin =). 0,38, Kochsalzlösung = 0,06) und schließlich die Kern-/Annulus-Grenze (Glycerin = 0,13, Kochsalzlösung = 0,06).

Die Pathophysiologie, die degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen und Wirbelsäulendeformitäten zugrunde liegt, ist komplex und es wurde vermutet, dass sie die paraspinalen Muskeln betrifft14,15,20,21,22,23. Direkte Beweise zur Stützung dieser Hypothese sind jedoch unvollständig. Hier wird anhand eines Mausmodells wiederholter intramuskulärer Glycerin-Injektionen über einen Zeitraum von 8 Wochen gezeigt, dass die paraspinalen Muskeln von Mäusen, denen Glycerin injiziert wurde, deutlich mehr fibrotisches Gewebe und eine größere Anzahl zentraler Kerne aufweisen (was darauf schließen lässt, dass der Muskel Degenerationszyklen durchläuft). und Regeneration), erzeugen weniger absolute aktive Kraft und sind passiv steifer. Darüber hinaus wird ein direkter Zusammenhang zwischen diesen ungünstigen Muskeleigenschaften und der Entwicklung einer thorakolumbalen hyperkyphotischen Deformität hergestellt. Die Hauptergebnisse dieser Studie sind, dass (1) eine paraspinale Degeneration direkt zu einer hyperkyphotischen Deformität führen kann; Der kyphotische Cobb-Winkel war bei den Mäusen, denen Glycerin verabreicht wurde, zum letzten Zeitpunkt (Tag 56) signifikant (68 %) größer als bei den Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert worden war. (2) paraspinale Muskelschwäche (mit Glycerin injizierte Muskeln hatten ES-Muskelfasern, die 24 % schwächer waren als mit Kochsalzlösung injizierte Muskeln) und passive Steifheit (mit Glycerin injizierte ES-Muskeln hatten Faserbündel, die 80 % steifer waren als mit Kochsalzlösung injizierte ES-Muskeln). dominante Muskelfunktionsparameter, die in diesem Modell zur hyperkyphotischen Deformität führen; (3) Die hyperkyphotische Deformität geht nicht mit einer signifikanten IVD-Degeneration einher, es gibt jedoch Anzeichen einer leichten IVD-Degeneration, die sich auf der obersten Lendenwirbelsäule entwickelt. Diese Ergebnisse liefern direkte Beweise dafür, dass sowohl morphologische (Fibrose) als auch funktionelle (aktiv schwächere und passiv steifere) Veränderungen des paraspinalen Muskelkompartiments negative Veränderungen an der Brust- und Lendenwirbelsäule hervorrufen können – Beweise, die in der Literatur bisher fehlen.

Begrenzte Studien haben versucht zu zeigen, dass die Pathophysiologie der paraspinalen Muskulatur negativen Veränderungen an der Wirbelsäule vorausgehen und direkt zu ihnen führen kann (z. B. 25). Frühere Studien haben vorgeschlagen, dass sich eine kyphotische Deformität aufgrund von Haltungsänderungen entwickelt – als Methode zur Energieeinsparung26, während andere darauf hingewiesen haben, dass eine Degeneration der Bandscheibe, die zu einem Verlust der Bandscheibenhöhe und Knochenumbau führen kann, zur Entstehung der Deformität beitragen könnte15, 30,31. Schließlich haben viele die Hypothese aufgestellt, dass paraspinale und spinopelvine Muskeldysfunktionen ursächliche Faktoren für die Entwicklung einer Wirbelsäulendeformität sind14,15,20,21,22,23. Obwohl diese Studien überzeugende Hypothesen aufstellen, sind sie nicht in der Lage, die Abfolge der Ereignisse aufzuklären, die zu einer kyphotischen Deformität führen. Diese Lücke in der Literatur ist erheblich, da sich gezeigt hat, dass das sagittale Ungleichgewicht, das mit der kyphotischen Deformität einhergeht, der zuverlässigste radiologische Prädiktor und Indikator für den Gesundheitszustand von Erwachsenen mit Wirbelsäulenerkrankungen ist19.

Die paraspinalen Muskeln von Patienten mit LBPD neigen dazu, Myostaeose (Eindringen von Fettgewebe in den Muskelkörper) und Fibrose (Gewebeumbau, bei dem Muskelgewebe durch kollagenbasiertes Bindegewebe ersetzt wird) zu entwickeln. Beispielsweise wurden mithilfe der nicht-invasiven Bildgebung regelmäßig fettige und/oder fibrotische Veränderungen bei IVD-Herniation5,32, unspezifischen Schmerzen im unteren Rückenbereich4,33,34 und Stenose der Wirbelsäule35 beobachtet, einschließlich einer stärkeren fettigen/fibrotischen Infiltration bei Stenosepatienten mit einem unteren Rücken im Vergleich zu einem höheren Funktionsstatus35,36. Fettfibrotische Veränderungen wurden auch histologisch anhand von Muskelbiopsien beobachtet, die Patienten während einer Operation zur Behandlung von IVD-Herniationen entnommen wurden6,7,37. Darüber hinaus scheint es, dass Patienten mit kyphotischer Deformität der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Patienten ohne Deformität eine stärkere Degeneration ihrer paraspinalen Muskeln aufweisen6. Beispielsweise fanden Delisle et al.6 heraus, dass die paraspinalen Muskeln von Patienten mit fortschreitender lumbaler Kyphose eine ausgedehntere Fibrose aufwiesen als bei Patienten, die wegen IVD-Hernien behandelt wurden. Darüber hinaus zeigten Malakoutian et al.24 mithilfe histologischer Analysen intraoperativer Biopsien, dass erwachsene Patienten mit Wirbelsäulendeformität häufig einen Fibro-Fett-Ersatz hatten, was zu höheren passiven Steifheitswerten führte als in der Literatur von Patienten ohne Deformität berichtet, und identifizierten a Reihe von Muskelfaseranomalien in den Biopsien. Schließlich wird angenommen, dass Schwäche und Dysfunktion der paraspinalen Muskulatur ursächliche Faktoren für eine degenerative Wirbelsäulendeformität sind14,15,20,21,22,23; Es fehlte jedoch eine experimentelle Bestätigung dieser Hypothese.

Das hier verwendete intramuskuläre Glycerin-Injektionsmodell löste eine signifikante Menge an Fibrose und eine anschließende Zunahme der passiven Muskelsteifheit in den paraspinalen Muskeln aus, was die Ergebnisse histologischer Studien nachahmt, die größere Mengen an fibrotischem Gewebe bei chronischer Pathologie der Lendenwirbelsäule37 und kyphotischer Deformität6 in Kombination zeigten Patienten mit kyphotischer und skoliotischer Deformität24 und IVD-Herniation7. Allerdings induzierte das aktuelle Glycerinmodell keine signifikante Fettinfiltration, wie durch ORO-Färbung quantifiziert wurde, was weitgehend im Gegensatz zu früheren Studien steht, in denen einzelne Glycerininjektionen in die Gliedmaßenmuskeln von Mäusen verwendet wurden38 und die über menschliche LBPD-Patienten berichteten, bei denen die Fettinfiltration im Allgemeinen im Vordergrund steht der paraspinalen Muskeln mittels nicht-invasiver Bildgebung (z. B. 5,32).

Während es immer mehr Humanliteratur gibt, die Zusammenhänge zwischen veränderter paraspinaler Muskelmorphologie und LBPDs aufzeigt, ist über ihre direkte mechanistische Interaktion noch viel Unbekanntes bekannt. Cho et al.25 stellten speziell im Hinblick auf Deformitäten fest, dass eine schwere paraspinale Muskelverletzung (2-wöchige Ischämie) bei Ratten zu einer thorakolumbalen kyphotischen Deformität führte, die für den Rest der Studie (12 Wochen) bestehen blieb; Allerdings haben die Autoren die degenerativen Veränderungen in den Muskeln nicht quantifiziert. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat das TSC1-Gen bei weiblichen Mäusen ausgeschaltet, um eine Myopathie im gesamten Skelettmuskelsystem zu erzeugen, und hat gezeigt, dass eine Myopathie der Ganzkörpermuskulatur im Vergleich zu 12 Monate alten, aber nicht bei 9 Monate alten Mäusen zu einer thorakolumbalen kyphotischen Deformität führt altersentsprechende Kontrollen26. Diese Studie26 war insofern eingeschränkt, als die Myopathie nicht spezifisch auf die paraspinalen Muskeln beschränkt war, sondern vielmehr das gesamte Skelettmuskelsystem betraf, und das Ausmaß der Fibrose und Fettinfiltration nicht gemessen wurde und auch keine funktionellen Messungen durchgeführt wurden. Bei anderen Mausmodellen mit bekannter Schwäche der Skelettmuskulatur des gesamten Körpers (z. B. Mdx-Mäuse39 und Mäuse mit Tetranektinmangel40) wurde ebenfalls gezeigt, dass sie eine spinale Hyperkyphose entwickeln.

Jüngste Arbeiten von Lorbergs et al.41 berichteten, dass eine kleinere Querschnittsfläche und eine geringere Qualität der paraspinalen Brustmuskeln mit einem größeren kyphotischen Cobb-Winkel in einer Bevölkerung ab 50 Jahren verbunden waren. In der aktuellen Studie lieferte die Mikro-CT-Analyse umfassendere Messungen der CSA (Querschnittsfläche) und Dichte der Rückenmuskulatur (letztere stellt die Muskelqualität dar) auf der Ebene der L3-Wirbelsäule. Während Glycerin-Injektionen die Gesamt-CSA der Rückenmuskulatur nicht veränderten, war die Dichte der Rückenmuskulatur bei Mäusen, denen Glycerin injiziert wurde, im Vergleich zu Mäusen, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, deutlich geringer. Diese geringere Dichte spiegelt einen geringeren Prozentsatz des Muskels wider, der von kontraktilem Gewebe eingenommen wird, was wiederum einen direkten Zusammenhang mit der Entwicklung einer Wirbelsäulendeformität zeigt.

Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die untersucht, ob eine beeinträchtigte paraspinale Muskelfunktion einer Wirbelsäulendeformität vorausgehen und somit zu dieser führen kann. Hier war bei der ES-Gruppe (beide Geschlechter) und der MULT-Gruppe (nur Frauen) in der Gruppe, der Glycerin injiziert wurde, im Vergleich zur Gruppe, in die Kochsalzlösung injiziert wurde, eine geringere absolute Kraftproduktion erkennbar. Da sich weder der Faser-CSA noch die spezifische Kraft statistisch zwischen der Glycerin- und der Salzlösungsgruppe unterschieden, ist es wahrscheinlich, dass die Kombination kleiner Unterschiede in beiden Bereichen (d. h. etwas niedrigerer CSA und spezifische Kraft in der Glyceringruppe) zu den größeren und statistisch signifikanten absoluten Unterschieden führt Gewalt. Dies wird im ES teilweise durch den signifikanten Unterschied im aktiven Modul (25 % niedriger in der Glyceringruppe) gestützt, was darauf hindeutet, dass selbst unter Berücksichtigung der Fasergröße während der aktiven isometrischen Krafterzeugung im stationären Zustand weniger befestigte Querbrücken vorhanden waren . Dies deutet darauf hin, dass die ES-spezifische Kraft in der Glyceringruppe tendenziell deutlich niedriger ausfallen könnte. Vor allem wurde ein deutlicher und signifikanter Unterschied im passiven Elastizitätsmodul zwischen den Gruppen für die ES beobachtet (80 % größerer Modul in der Glycerin-Gruppe im Vergleich zur Kochsalzlösungsgruppe; in der MULT-Gruppe aufgrund von Gewebemangel nicht gemessen), wahrscheinlich eine Folge von die deutlich größere Menge an Kollagen im Muskel. Die Empfindlichkeit gegenüber passivem Muskelumbau ist nicht überraschend, da frühere Studien auch Veränderungen der passiven mechanischen Eigenschaften der Wirbelsäulenmuskulatur als Reaktion auf Wirbelsäulenpathologien gezeigt haben9,42; Allerdings ist dies die erste Studie, die den umgekehrten Zusammenhang zeigt, wonach Veränderungen der passiven Muskeleigenschaften wahrscheinlich pathologischen Veränderungen der Wirbelsäule vorausgehen. Zukünftige Studien sollten mehrere Zeitpunkte mithilfe von In-vivo-Bildgebung und/oder der Hinzufügung weiterer Tiere untersuchen, um die Präzision über den genauen Zeitpunkt von Ereignissen zu verbessern, die zu Veränderungen der paraspinalen Muskeln und der Entwicklung von Wirbelsäulendeformitäten führen.

Die Ergebnisse der IVD-Analysen belegen allenfalls das Vorliegen einer leichten Degeneration (Mittelwerte über alle Werte von 1,1/10 in den Glycerin-Gruppen und 0,9/10 in den Kochsalz-Gruppen). Statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Glycerin- und der Kochsalzlösungsgruppe waren nur auf der L1/2-Ebene vorhanden (durchschnittlicher Wert 1,1 in der Glyceringruppe und 0,3 in der Kochsalzlösungsgruppe). Während dieser L1/2-Wert von 1,1 (von 10) in der Glyceringruppe eine sehr milde Degeneration darstellt, war L1/2 die am weitesten kranial analysierte Ebene und stellte somit die Ebene dar, die dem Beginn der Deformität am nächsten liegt. Daher kann der geringe Unterschied zwischen der Glycerin- und der Salzgruppe auf dieser Wirbelebene (L1/2) ein Hinweis auf eine beschleunigte Degeneration in der Glyceringruppe sein, die über einen längeren Zeitraum weiter fortgeschritten wäre, und/oder auf das Vorhandensein einer fortschreitenden Degeneration in IVDs befinden sich weiter kranial im Bereich der Deformität. Trotz dieser Möglichkeit ist es klar, dass die Entwicklung einer Deformität jeder bedeutenden IVD-Degeneration im Lendenbereich vorausging.

Zwei Muskelmessungen zeigten eine stärkere Wirkung bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Mäusen. Der erste, der durch Histologie quantifizierte Kollagengehalt, war in den mit Glycerin injizierten Muskeln sowohl von Männern als auch von Frauen höher, aber der Effekt war im MULT von Frauen im Vergleich zu Männern signifikant größer. Die zweite, absolute Kraft war bei beiden Geschlechtern der ES im Glycerin im Vergleich zu den Salzmuskeln signifikant niedriger, bei MULT war sie jedoch nur im Glycerin im Vergleich zu den Salzmuskeln von Frauen und nicht von Männern niedriger. Trotz dieser stärkeren degenerativen Phänotypen bei weiblichen Muskeln als bei Männern gab es keinen geschlechtsspezifischen Unterschied im Ausmaß der durch Glycerininjektionen verursachten kyphotischen Deformität.

Es ist zu beachten, dass die aktuellen Ergebnisse zwar einen klaren Zusammenhang zwischen paraspinaler Muskelmyopathie und Wirbelsäulendeformität zeigen, dies jedoch nicht direkt auf Menschen übertragen werden sollte, die im Vergleich zu Nagetieren deutliche funktionelle Unterschiede aufweisen (z. B. Zweibeiner vs. Vierbeiner) und deren Lendenwirbelsäule ist lordotisch (Menschen), während Nagetiere eine viel flachere Lendengegend haben.

Zusammenfassend hat diese Studie erfolgreich gezeigt, dass: (1) experimentelle intramuskuläre Glycerin-Injektionen bei C57BL/6-Wildtyp-Mäusen zu Muskeldegeneration einschließlich schwerer Muskelfibrose, passiver Muskelversteifung und beeinträchtigter absoluter Kraftproduktion führen. Interessanterweise führten mehrfache Glycerin-Injektionen bei Mäusen nicht zu einem signifikanten Anstieg der Fettinfiltration innerhalb der paraspinalen Muskulatur. (2) Paraspinale Muskelmyopathie führt direkt zu einer kyphotischen Wirbelsäulendeformität; Dies liefert den ersten direkten Beweis dafür, dass eine paraspinale Degeneration die Entwicklung einer Wirbelsäulendeformität auslösen kann.

Die Experimente wurden an 10–12 Wochen alten weiblichen (n = 12) und männlichen (n = 12) C57BL/6-Mäusen (Charles River Laboratories) durchgeführt, die vom University of Guelph Animal Utilization Protocol (Nr. 4533) in Übereinstimmung mit allen genehmigt wurden relevante Richtlinien und Vorschriften; Die Berichterstattung über Methoden folgt hier den ARRIVE-Richtlinien. Alle Mäuse wogen zu Beginn des Experiments 22–26 g und erlaubten freie Käfigaktivität und ad libitum Zugang zu Futter und Wasser. Die Mäuse wurden unter Standardbedingungen bei 22 °C gehalten. Zwölf Mäuse (6 weibliche und 6 männliche) erhielten bilaterale Glycerininjektionen in die Bauchmitte der M. multifidus und der M. erector spinae entlang der Wirbelebenen ~ L1–L6, um eine Muskelmyopathie auszulösen. Zwölf Kontrollmäusen (6 weiblich und 6 männlich) wurden identisch injiziert, jedoch mit Kochsalzlösung anstelle von Glycerin. Glycerin provoziert die Muskelregeneration, indem es bei Mäusen Myofasernekrose und intramuskuläre Fettablagerung induziert38 und es hat sich gezeigt, dass es bei Ratten eine frühe Fibrose induziert.43 Hier wurden Injektionen alle 14 Tage über 42 Tage (4 Injektionszeitpunkte) durchgeführt, mit dem Ziel, eine degenerative Umgebung zu schaffen innerhalb des paraspinalen Muskelkompartiments.

Mäuse wurden kontinuierlich mit 2 % inhaliertem Isofluran bei 2 l/min anästhesiert und ihnen wurde eine 50/50 Lidocain-Marcain-Mischung subkutan über die Einschnittstelle injiziert. Die Tiefe der Anästhesie wurde durch Einklemmen der Zehen beurteilt. Die Rückseite der Maus wurde rasiert und mit Betadin sterilisiert. Über der Lendenwirbelsäule wurde ein 2–3 cm langer Einschnitt durch die Haut gemacht, wodurch die Muskeln des M. multifidus und der M. erector spinae freigelegt wurden. Anschließend wurden mit einer 29,5-Gauge-Insulinspritze jeweils 15 μl Glycerin (50 % v/v) oder sterile Kochsalzlösung beidseitig in den lumbalen M. multifidus und den M. erector spinae von L1 bis L6 injiziert. Hautschnitte wurden mit EZ-Clips verschlossen. Den Mäusen wurde freie Käfigaktivität ermöglicht und sie wurden täglich auf Anzeichen von Schmerzen, Leiden und Infektionen überwacht. Intramuskuläre Injektionen wurden 42 Tage lang alle 14 Tage durchgeführt (dh 4 Injektionszeitpunkte); Die Mäuse wurden 14 Tage nach der letzten Injektion unter Narkose und anschließender CO2-Erstickung getötet.

Unmittelbar nach der Tötung wurde eine Mikro-CT-Bildgebung durchgeführt, um die paraspinale Muskelquerschnittsfläche (CSA), die Muskeldichte und die Wirbelsäulendeformität zu messen. Das Scannen wurde mit einem Skyscan 1278 (Bruker micro-CT, Kontich, Belgien) bei einer Voxelauflösung von 50 μm unter Verwendung einer Quellenspannung von 48 kV und einem Strom von 1030 μA durchgeführt. Der Aluminiumfilter wurde auf 0,5 mm eingestellt, um den Kontrast zu optimieren und gleichzeitig die Dosis zu minimieren. Der Rotationsschritt für die Röntgenquelle wurde auf 0,7° eingestellt. Die durchschnittliche Scanzeit pro Tier betrug 2,5 Minuten. Rohbilder wurden dann mit NRecon zu 3D-Querschnittsbilddatensätzen unter Verwendung der folgenden Parameter rekonstruiert: Strahlhärtung auf 20 %, Glättung auf 2 %, Minimum und Maximum für die CS-zu-Bild-Konvertierung auf 0 % bzw. 0,03 %. Analysen des Muskel-CSA und der Muskeldichte aus rekonstruierten Bildern wurden mit der SkyScan-Software (CTan) durchgeführt. Um den CSA (mm2) und die Dichte [in Hounsfield-Einheiten (HU)] zu messen, wurden der M. multifidus, der M. erector spinae und der M. quadratus lumborum kombiniert und werden als „Rückenmuskel“ bezeichnet; Muskeln wurden kombiniert, weil sie nicht zuverlässig getrennt werden konnten, ähnlich wie in früheren Veröffentlichungen auf diesem Gebiet.44 Zuerst wurde ein Grauwertschwellenwert (33–90) angewendet, um nicht mageres Gewebe (d. h. hauptsächlich Knochen) auszuschließen, dann einen Bereich von Das Interesse wurde manuell auf den Rückenmuskelbereich bei L3 gerichtet (Abb. 3c). Die Rückenmuskelfläche (mm2) wurde auf die Körpermasse normalisiert, und die Rückenmuskeldichte wurde auf die Milzdichte normalisiert (eine interne invariante Kontrolle). Das Verhältnis von Muskel zu Milz wird hier als Muskeldichte bezeichnet44.

Die sagittale Wirbelsäulenausrichtung wurde gemessen, indem sowohl der Cobb-Winkel (gemessen von der unteren Endplatte von L5 zur oberen Endplatte von T5) als auch der Lordosewinkel (obere Endplatte von S1 zur oberen Endplatte von L1) mit der Surgimap-Software (Version 2.3.2.1) berechnet wurden (Abb . 7d).

Biopsien von Multifidus und Erector Spinae von Mäusen, denen Kochsalzlösung und Glycerin injiziert worden waren, wurden unmittelbar nach der Mikro-CT entnommen und in jeweils zwei Stücke geteilt. Die ersten wurden sofort zur kontraktilen und mechanischen Prüfung (später beschrieben) in eine Kaltpräparationslösung gegeben. Die zweiten Stücke wurden in eine OCT-Verbindung (Tissue-Tek) eingebettet, in mit flüssigem Stickstoff gekühltem Isopentan eingefroren, bei –80 °C gelagert und mit einem Kryostat (Leica CM1850) bei –20 °C in 10 μm dicke Kryoschnitte geschnitten C. Die histologische Färbung umfasste Hämatoxylin und Eosin (H&E), Picrosirius-Rot + Echtgrün (PR + FG) und Ölrot O (ORO); PR + FG und ORO wurden zum Nachweis von Kollagen bzw. Fett verwendet. Ein bis zwei Bilder pro Muskel und Fleck wurden mit einem Hellfeld-Mikroskop Leica DM 5000B aufgenommen, das mit einer Hamamatsu Orca-Flash 4.0-Digitalkamera und der Velocity-Bildgebungssoftware verbunden war. PR + FG- und ORO-Bilder wurden in ImageJ mit einem Schwellenwert versehen und der rotpositive Bereich (sowohl Kollagen als auch Fett sind in den PR + FG- bzw. ORO-Färbungen rot gefärbt) wurde durch die Gesamtfläche dividiert, um ein Maß für die Kollagen- und Fettfläche zu erhalten Brüche.

Die Muskelstücke aus der Kaltpräparationslösung wurden weiter in Faserbündel von 3–5 mm Länge und ~ 0,5 mm Durchmesser zerlegt. Nach der Sektion wurden die Bündel 30 Minuten lang in eine Häutungslösung mit 0,5 % nichtionischem Reinigungsmittel Brij 58 getaucht und dann in eine Aufbewahrungslösung gelegt und 24 Stunden lang bei 4 °C gehalten, gefolgt von einer Lagerung bei –80 °C.45 Am selben Tag Im Rahmen eines kontraktilen oder passiven mechanischen Experiments wurden Faserbündel aus der Aufbewahrungslösung entnommen und in eine entspannende Lösung auf Eis gelegt.

Die Aufbewahrungslösung bestand aus (in mM) 250 K-Propionat, 40 Imidazol, 10 EGTA, 4 MgCl2·6H2O und 2 ATP und wurde in Glycerin gelöst, so dass das Endvolumen an Glycerin 50 % v/v betrug. Die Enthäutungslösung war mit der Aufbewahrungslösung identisch, außer dass Glycerin durch entionisiertes Wasser ersetzt wurde und 0,5 % w/v Brij 58 hinzugefügt wurden. Die Entspannungslösung bestand aus (in mM) 59,4 Imidazol, 86 KMSA, 0,13 Ca(MSA)2, 10,8 Mg(MSA)2, 5,5 K3 EGTA, 1 KH2PO4, 0,05 Leupeptin und 5,1 Na2ATP. Die Voraktivierungslösung bestand aus KPr (185), MOPS (20), Mg(CH3COOH)2 (2,5), ATP (2,5), während die Aktivierungslösung Ca2+ (15,11), Mg (6,93), EGTA (15) enthielt. MOPS (80), ATP (5), CP (15), K (43,27), Na (13,09), H2O. Alle Lösungen wurden mit der entsprechenden Säure (HCl) oder Base (Tris) auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt.

Kurz gesagt, einzelne Fasern wurden vorsichtig aus den Bündeln entfernt und in eine Versuchskammer mit einer auf 15 °C gehaltenen Entspannungslösung überführt. Dort wurden die Fasern mit einem Ende über monofile Nylonnähte an einem Stift in Reihe mit einem Kraftaufnehmer (Aurora Scientific, Modell 403A) befestigt und mit dem anderen Ende auf ähnliche Weise am Hebelarm eines Servomotors (Aurora Scientific, Modell 322C). Die Länge der Faser wurde mithilfe einer Hochgeschwindigkeitskamera (HVSL, Aurora Scientific 901B) angepasst, um die Ziellänge des Sarkomers zu erhalten. Die Faserlänge (Lo) wurde gemessen, indem der innerste Teil des Nylonbandes an jedem Ende der Faser mit dem Fadenkreuz eines Mikroskopokulars ausgerichtet wurde. Messungen des Faserdurchmessers wurden an drei Stellen entlang der Faserlänge mit einem Mikromanipulator durchgeführt; Aus diesen Messungen wurde der Faser-CSA berechnet (unter der Annahme einer zylindrischen Form).

Entspannte Einzelfasern wurden etwas über ihre erwartete optimale Länge hinaus eingestellt (~ 2,5 µm – um die interne Verkürzung zu berücksichtigen) und aktiviert, indem man sie zunächst 30 Sekunden lang in eine Kammer mit einer Voraktivierungslösung eintauchte und sie dann in eine Kammer mit einer hohen Konzentration bewegte -Ca2+-Aktivierungslösung (pCa 4,2), um maximale Kraft hervorzurufen. Kraft- und Längendaten wurden mit einer Rate von 10.000 Hz erfasst. Die maximale Kraft wurde als Spitzenamplitude berechnet (in der Aktivierungslösung erreichte Spitzenkraft abzüglich der Ruhekraft in der Entspannungslösung), die dann durch den CSA der Muskelfaser dividiert wurde, um ein Maß für die spezifische Kraft (Sfo) zu erhalten. Sobald die maximale Kraft entwickelt war, wurde der aktive Modul (d. h. die normalisierte Momentansteifigkeit) ermittelt, indem eine schnelle (500 Lo/s) Dehnung von 0,3 % von Lo induziert und die Kraftänderung (normalisiert auf CSA) während der Dehnung durch die Länge dividiert wurde Änderung (normalisiert auf Lo).

Auch hier wurde bei maximaler Kraft ein zusätzlicher Längenschritt induziert, um die Rate der Kraftneuentwicklung (ktr) zu messen. Dies erfolgte durch eine schnelle Verkürzung der Faser um 15 % von Lo mit einer Geschwindigkeit von 10 Lo/s, gefolgt von einer schnellen (500 Lo/s) Rückdehnung zurück auf Lo. Die schnelle Verkürzung führt dazu, dass alle Querbrücken brechen, und die erneute Dehnung ermöglicht dann eine weitere Dissoziation aller verbleibenden Querbrücken und eine Neuentwicklung der Kraft unabhängig von Ca2+-abhängigen regulatorischen Proteinen bei Lo. Eine monoexponentielle Gleichung, y = a (1 − e−kt) + b, wurde an die Sanierungskurve angepasst, um ktr46,47 zu bestimmen. Nach Abschluss des Kontraktiltests wurden die Fasern in 15 μl Solubilisierungspuffer gegeben und mindestens 48 Stunden bei –80 °C gelagert. Die Zusammensetzung der schweren Myosinkette (MHC) jeder Faser (d. h. Fasertyp) wurde durch Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE)48 bestimmt.

Bei passiven Messungen wurde der Test in entspannender Lösung durchgeführt. Zwei bis drei Muskelfaserbündel (8–20 einzelne Fasern, umhüllt von ihrer extrazellulären Matrix) wurden aus jeder Muskelprobe des Erector Spinae präpariert und getestet. Anschließend wurden die Bündel an beiden Enden an zwei separate Stifte gebunden: einer an einem Kraftaufnehmer (Auflösung 10 mN; Modell-405A, Aurora Scientific, Inc., Aurora, ON, Kanada), der andere an einem Hebelarm eines Servomotors ( Modell-322C, Aurora Scientific, Inc.). Die Bündel wurden auf ihre lockere Länge eingestellt (Länge, bei der erstmals ein passiver Dehnungswiderstand festgestellt wurde) und der Durchmesser wurde an drei Stellen entlang der Bündellänge mit einem digitalen Mikromanipulator (Genauigkeit 1 µm) unter Betrachtung unter einem Stereomikroskop gemessen. Die Bündel wurden ungefähr in der Mitte ihrer Länge mit einem 5-mW-Diodenlaser (Strahldurchmesser ~ 0,5 mm; Coherent, Wilsonview, OR) durchleuchtet und das resultierende Beugungsmuster zur Berechnung der Sarkomerlänge verwendet49. Kraft und Sarkomerlänge wurden aufgezeichnet, als die Bündel schnell (mit einer Geschwindigkeit von zwei Bündellängen pro Sekunde) in kumulativen Schritten von etwa 0,25 µm/Sarkomer gedehnt wurden. Wenn beispielsweise die Länge des freien Sarkomers 2,1 µm betrug, würde die erste Dehnung eine mittlere Sarkomerlänge von etwa 2,35 µm erreichen, die zweite Dehnung würde ab einer mittleren Sarkomerlänge von etwa 2,35–2,60 µm erfolgen und so weiter; Für jeden Test waren 5–7 Dehnübungen erforderlich, damit der Test erfolgreich war. Nach jeder Dehnung wurde die Sarkomerlänge gemessen und das Bündel zwei Minuten lang entspannt, bevor die Kraft aufgezeichnet und die nächste Dehnung durchgeführt wurde. Diese Kraft wurde auf den CSA normiert, der aus dem Durchschnitt der Durchmessermaße (unter der Annahme einer zylindrischen Form) berechnet wurde, um einen Spannungswert zu erhalten. Für jedes Bündel a wurde eine passive Spannungs-Sarkomer-Längenkurve erstellt und die Steigung des linearen Teils dieser Kurve (über etwa 3,4 µm) berechnet, um den passiven Elastizitätsmodul zu bestimmen.

Lendenwirbelsäulen (intakte L1-L6-Wirbelebenen) wurden sowohl von C57BL/6-Mäusen mit Kochsalzlösung als auch mit Glycerin geerntet. Die Stacheln wurden 3 Tage lang in Cal-Ex™ II (Fisher Scientific™) fixiert und entkalkt. Nach der Entkalkung wurden die Stacheln in eine Kassette überführt und in eine 70 %ige Ethanollösung gegeben, bevor sie in Isopropanol dehydriert, in Xylol geklärt und mit Paraffin infiltriert wurden. Schnitte in der Sagittalebene (5 µm) wurden durch die ungefähre Mittellinie der Wirbelsäule angefertigt und mit Safranin-O Fast Green angefärbt. Die Schnitte wurden abgedeckt und mit 20-facher Vergrößerung auf einem Leica DM 5000B-Hellfeldmikroskop abgebildet, das mit einer Hamamatsu Orca-Flash 4.0-Digitalkamera und der Velocity-Bildgebungssoftware verbunden war. Anschließend erfolgte die Bewertung durch zwei verblindete Gutachter unter Verwendung eines modifizierten Bewertungskriteriums50, wobei der Nucleus Pulposus und der Anulus Fibrosus berücksichtigt wurden und die Kern-/Annulus-Grenze wurden mit 0 bis 4, 0 bis 4 bzw. 0 bis 2 bewertet und die Gesamtpunktzahlen summiert (für Mindest- und Höchstpunktzahlen 0 und 10). Die Daten werden als Durchschnittswerte beider Bewerter dargestellt.

Alle Daten wurden durch eine Zwei-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) mit den Faktoren Gruppe (Glycerin und Kochsalzlösung) und Geschlecht (männlich und weiblich) analysiert. Wenn eine signifikante Interaktion entdeckt wurde, wurden Sidak-Mehrfachvergleiche verwendet, um individuelle Gruppenunterschiede zwischen Männern und Frauen innerhalb der zweifaktoriellen ANOVA zu vergleichen. Die Signifikanz wurde auf α = 0,05 festgelegt. Alle Daten werden als Mittelwert ± 95 % KI angegeben.

Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor (SHM Brown) erhältlich.

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Die Autoren danken Aliza Siebenaller für ihre Unterstützung beim Umgang mit der Maus. Die Finanzierung erfolgte durch den Natural Sciences and Engineering Research Council (NSERC) of Canada (SHM Brown) und den Career Development Award der Arthritis Society (CA Séguin).

Abteilung für menschliche Gesundheit und Ernährungswissenschaften, University of Guelph, Guelph, ON, Kanada

Alex M. Noonan, Emily Buliung, K. Josh Briar und Stephen HM Brown

Abteilung für Physiologie und Pharmakologie, Schulich School of Medicine and Dentistry, Bone and Joint Institute, University of Western Ontario, London, ON, Kanada

Diana Quinonez & Cheryle A. Seguin

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AN – Konzeptualisierung, Erfassung, Analyse und Interpretation von Daten, Verfassen des ersten Manuskriptentwurfs; EB – Erfassung und Analyse von Daten, Rezensionsmanuskript; KB – Erfassung, Analyse und Interpretation von Daten, Rezensionsmanuskript; DQ – Erfassung und Analyse von Daten, Überprüfungsmanuskript; CA – Analyse und Interpretation von Daten, Manuskript bearbeiten; SB – Konzeptualisierung, Analyse und Interpretation von Daten, Bearbeitung des Manuskripts, Überwachung des Projekts.

Korrespondenz mit Stephen HM Brown.

Die Autoren erklären zu konkurrierenden Interessen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Noonan, AM, Buliung, E., Briar, KJ et al. Eine durch Glycerin induzierte Degeneration der paraspinalen Muskulatur führt bei Wildtyp-Mäusen zu einer hyperkyphotischen Wirbelsäulendeformität. Sci Rep 13, 8170 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35506-9

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Eingegangen: 08. Februar 2023

Angenommen: 18. Mai 2023

Veröffentlicht: 20. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35506-9

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