Spontaner, die Symmetrie aufbrechender Antrieb chemisch beschichteter magnetischer Mikropartikel

Sep 23, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 17646 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Chemisch beschichtete Mikro-/Nanopartikel werden in der Medizin häufig verwendet, um die Arzneimittelabgabe zu verbessern und die Arzneimittelaufnahme in bestimmte Bereiche des Körpers zu erhöhen. Mithilfe eines kürzlich entdeckten spontanen, die Symmetrie aufbrechenden Antriebsmechanismus zeigen wir, dass chemisch beschichtete Mikropartikel unter präziser Navigation durch Schleimlösung schwimmen können und dass bestimmte Funktionalisierungen das Antriebsverhalten dynamisch verändern können. Für diese Untersuchung wurden Biotin, Bitotin-PEG3-Amin und Biotin-Chitosan mithilfe eines Avidin-Biotin-Komplexes chemisch auf den Oberflächen magnetischer Mikropartikel funktionalisiert. Diese Chemikalien wurden ausgewählt, weil sie häufig in Arzneimittelverabreichungsanwendungen eingesetzt werden, wobei PEG und Chitosan bekannte mukoadhäsive Wirkungen haben. Beschichtete Mikropartikel wurden dann in Schleim suspendiert, der aus Schweinemagenschleimen synthetisiert wurde, und mithilfe rotierender Magnetfelder angetrieben. Der Zusammenhang zwischen verschiedenen chemischen Beschichtungen, Mikropartikelgeschwindigkeit und Steuerbarkeit wurde eingehend untersucht und diskutiert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die biotinylierten Oberflächenbeschichtungen das Antriebsverhalten von Mikropartikeln veränderten, wobei Leistungsunterschiede sowohl mit den Eigenschaften des Magnetfelds als auch mit den Eigenschaften des lokalisierten Schleims zusammenhängen. Präzise kontrollierte arzneimitteltragende Mikropartikel sollen dazu beitragen, herkömmliche Methoden zur Arzneimittelverabreichung zu ersetzen und bestehende medizinische Techniken unter Verwendung von Mikro-/Nanopartikeln zu verbessern.

Die Mikrorobotik-Technologie hat ein enormes Potenzial, einen Paradigmenwechsel in der medizinischen Behandlung herbeizuführen und eine gezielte Medikamentenverabreichung, minimalinvasive Chirurgie und Kontrastverstärkung für die medizinische Bildgebung zu ermöglichen. Zu den spezifischen Anwendungen gehören die Erhaltung seltener Therapeutika durch präzise Verabreichung, die Beseitigung verstopfter Arterien und Gehirnoperationen. Um die Physik niedriger Reynolds-Zahlen zu umgehen1, wurden verschiedene Mikroroboter entwickelt, die nicht-reziproke Bewegungen erzeugen, darunter helixbasierte Mikroroboter, die die chirale Geometrie zum Antrieb nutzen2 und flexible Mikroroboter, die ihre Körper verformen, um translatorische Bewegungen zu erzeugen3,4. Darüber hinaus wurden Janus-Partikel entwickelt, die sich mithilfe chemischer Zersetzung5 und selbst erzeugter thermischer Gradienten6,7 durch große Flüssigkeiten bewegen. Diese Antriebsmethoden sind effektiv und situativ notwendig, sind jedoch mit Komplexität verbunden und erfordern häufig teure Herstellungsschritte8. Während die Medikamentenverabreichung mithilfe dieser Plattformen untersucht wurde9,10,11, würde die Umwandlung vorhandener Mikro-/Nanopartikel, die bereits in medizinischen Behandlungen verwendet werden, in vollständig navigierbare Mikroroboter einen enormen Nutzen bringen. Ein solcher Fortschritt würde nicht nur zur Entwicklung neuer gezielter therapeutischer Behandlungen beitragen, sondern auch die bestehende Forschung zu Mikro-/Nanopartikelanwendungen wie Arzneimittelabgabe12, Hypothermie13 und Magnetresonanztomographie14 stärken.

Zur Untermauerung dieser Bemühungen wurde kürzlich entdeckt, dass ein spontaner, die Symmetrie brechender Antrieb in nicht-newtonschen, stabkletterähnlichen Flüssigkeiten auftritt, wodurch symmetrische magnetische Mikropartikel sich entlang ihrer Rotationsachse fortbewegen können, indem sie einen Quetscheffekt aus den ersten und zweiten Normalspannungsunterschieden der Flüssigkeit nutzen15. Vor dieser Studie waren Hantelschwimmer und 3D-gedruckte Jakobsmuscheln die einfachsten Objekte, von denen dokumentiert wurde, dass sie einen Antrieb in nicht-Newtonschen Flüssigkeiten erreichen konnten16,17. Während die spontane Symmetriebrechung derzeit auf eine Untergruppe nicht-Newtonscher Flüssigkeiten mit stabkletterähnlichen Eigenschaften beschränkt ist, wurde gezeigt, dass diese Effekte in Schleimflüssigkeiten auftreten, die aus biologischem Schweinemucin synthetisiert wurden15. Angesichts der Komplexität und der physikochemischen Wechselwirkungen, die Mucine bei der Arzneimittelabgabe haben können, ist eine Folgeuntersuchung erforderlich, um zu untersuchen, wie sich die chemische Oberflächenfunktionalisierung auf den spontanen Antrieb durch Symmetriebrechung auswirkt.

Die ursprüngliche Untersuchung beschränkte sich auf Mikropartikel, die mit einer chemischen Streptavidin-Funktionalisierung (Avidin) beschichtet waren5. Es ist bekannt, dass Avidin mit Biotin interagiert und eine der stärksten nichtkovalenten Bindungen in der Natur bildet18, was es für Anwendungen in der Medizin und Nanotechnologie äußerst wünschenswert macht19. Aus diesen Gründen verfügen viele Arzneimittelverbindungen häufig über funktionelle Biotingruppen, die es ihnen ermöglichen, sich an mit Avidin beschichtete Mikro-/Nanopartikel oder andere Abgabevehikel zu binden. Gängige medikamentöse Behandlungen im Magen-Darm-Trakt basieren häufig auf mukoadhäsiven Verbindungen, um sowohl die Aufnahme von Wirkstoffen zu erhöhen als auch die korrekte Lokalisierung von Nanopartikeln mit Wirkstoffen sicherzustellen20. Dies wirft die Frage auf, ob chemisch beschichtete Mikropartikel, die unter spontaner Symmetriebrechung schwimmen, (1) effektiv in Schleimflüssigkeiten schwimmen können und (2) welche Geschwindigkeitsunterschiede oder Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Beschichtungen auftreten. Die Fähigkeit, Mikropartikel schnell und effektiv zu navigieren, wäre von entscheidender Bedeutung für die Übertragung auf Anwendungen in der realen Welt, bei denen die Geschwindigkeit bei der Arzneimittelabgabe für die Genesung des Patienten von entscheidender Bedeutung wäre. Im Gegensatz zu zuvor untersuchten passiven Mikro-/Nanopartikeln werden antreibende Mikropartikel in der Lage sein, präzise zu Zielorten zu navigieren und komplexe Flüssigkeiten und Gewebeumgebungen zu durchdringen, ohne sich ausschließlich auf Diffusionseigenschaften zu verlassen.

Diese Studie untersucht die Auswirkungen kommerziell erhältlicher biotinylierter chemischer Beschichtungen auf den spontanen symmetriebrechenden Antrieb innerhalb einer Schleimlösung. Zu den für diese Untersuchung ausgewählten chemischen Beschichtungen gehören die ursprüngliche Avidin-Oberflächenbeschichtung (Fall 1 – dient als Kontrolle), ein Biotin-Avidin-Komplex [Fall 2] und ein biotinyliertes Polyethylenglykolamin (Bitoin-PEG3-amin, BroadPharm) [Fall 3 ] und Biotin-Chitosan (CH-Bitoin-2k, HAworks) [Fall 3]. Die beiden letztgenannten Verbindungen [Fall 3, PEG und Chitosan] haben dokumentierte mukoadhäsive Wirkungen und werden häufig in Verbindung mit medizinisch maßgeschneiderten Verbindungen zur Behandlung spezifischer Beschwerden eingesetzt20. Die eigenständige Biotinverbindung [Fall 2] wurde ausgewählt, um zu verstehen, wie sich die grundlegende Linkergruppe im Vergleich zu ihren zusammengesetzten Formen verhält. Mikropartikel mit einem Durchmesser von 10 µm und jeweils einer chemischen Beschichtung wurden in einer Schleimlösung suspendiert und bei unterschiedlichen Magnetfeldamplituden und -frequenzen rotiert. Zu den hier berichteten Ergebnissen gehören eine detaillierte Analyse der Geschwindigkeit von Mikropartikeln gegenüber der Frequenz unter verschiedenen Magnetfeldeigenschaften, der Antrieb von Mikropartikeln unter Rückkopplungskontrolle im geschlossenen Regelkreis, die Auswirkungen statischer Felder auf das Antriebsverhalten und eine Diskussion darüber, wie die chemische Struktur möglicherweise dazu beiträgt Mikropartikelantrieb. Diese Forschung zeigt zum ersten Mal, dass die Antriebsgeschwindigkeit von Mikropartikeln, die durch spontane Symmetriebrechung angetrieben werden, direkt durch chemische Funktionalisierungen beeinflusst werden kann und eine vorhersehbare Navigation durch Schleimflüssigkeiten ermöglicht.

Während der gesamten Experimente wurden magnetische Mikropartikel mit 10 µm Durchmesser (Spherotech, SVFM-100-4) verwendet. Diese Mikropartikel waren mit einer Oberflächenbeschichtung aus Streptavidin (auch als „Avidin“ bekannt) vorgefertigt, die die natürliche Anlagerung aller biotinylierten Verbindungen entlang ihrer Oberfläche ermöglicht. Für die in dieser Arbeit vorgestellten Experimente wurden vier verschiedene Oberflächenbeschichtungen untersucht, darunter: Streptavidin ohne biotinylierte Verbindungen, Streptavidin kombiniert mit Biotin (B4501, Sigma Aldrich), Streptavidin kombiniert mit biotinyliertem Polyethylenglykolamin (Biotin-PEG3-amin, Broadpharm) und Streptavidin kombiniert mit Biotin-Chitosan (CH-Biotin-2k, HAworks, USA, in der Literatur auch als „Chitosan-Biotin“ bekannt). Mit Avidin beschichtete Partikel wurden in früheren Arbeiten5 eingehend untersucht, wobei die hier durchgeführten erneuten Experimente zu Vergleichs- und Validierungszwecken durchgeführt wurden. Die Streptavidin-Biotin-Beschichtung wurde als sekundäre Kontrollgruppe untersucht, um zu verstehen, wie eine Biotin-Oberflächenbeschichtung allein, ohne angehängte komplexe Moleküle, möglicherweise das Antriebsverhalten beeinflussen könnte. Die anderen beiden Oberflächenbeschichtungen (Polyethylenglykol und Chitosan) sind in der Literatur ausführlich dokumentiert und erzeugen mukoadhäsive Effekte, die eine verbesserte Arzneimittelabgabe und -aufnahme in empfindlichen Bereichen des Körpers ermöglichen20,21,22,23,24,25,26.

Eine 0,022 %ige Biotinlösung wurde durch Mischen von 2,2 mg Biotin (Sigma Aldrich, B4501) mit 1 ml entionisiertem Wasser hergestellt; Um das Auflösen des Biotins zu unterstützen, wurde Erhitzen sowie Mischen mit einem Vortexer eingesetzt. Höhere Biotinkonzentrationen konnten aufgrund der Löslichkeitsbeschränkungen des verwendeten Biotins (nur 22 mg/100 ml) nicht untersucht werden. Eine 1 %ige Lösung von Biotin-PEG3-Amin wurde durch Mischen von 10 mg Biotin-PEG3-Amin mit 1 ml entionisiertem Wasser mit derselben Vortexmaschine hergestellt, die auch zum Mischen der Lösung verwendet wurde. Eine 1 %ige Biotin-Chitosan-Lösung wurde durch Mischen von 300 µl entionisiertem Wasser mit 3 mg CH-Bitoin-2k hergestellt; Zum gründlichen Mischen der Lösung wurde erneut ein Vortexer verwendet. Mikropartikel mit einer Konzentration von 1 % wurden in einem Volumen von 1 µl in ein leeres 1,5-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben, wobei eine der drei Lösungen ausgewählt und in einem Volumen von 2 µl in das Röhrchen gegeben wurde. Die kombinierte Lösung wurde etwa eine Minute ruhen gelassen, um eine Wechselwirkung zwischen den biotinylierten Verbindungen und der Oberfläche der Avidinpartikel zu ermöglichen. Als nächstes wurde 1 ml 4 %ige Mucinlösung in das Zentrifugenröhrchen gegeben und verwirbelt, um sicherzustellen, dass die Partikel im gesamten flüssigen Medium verteilt waren. Anschließend wurde 15 Sekunden lang ein starker Permanentmagnet (0,12 Tesla) neben der Röhre platziert, um sicherzustellen, dass alle Mikropartikel vor dem Experiment ausreichend magnetisiert waren. Eine Probenkammer wurde vorbereitet, indem ein kreisförmiges Loch in einen 1 mm hohen Polydimethylsiloxanfilm (PDMS) geschnitten wurde. Das PDMS wurde dann auf ein Deckglas Nr. 1,5 gelegt und 30 µl der Schleimpartikellösung in die Kammer gegeben; Die Kammer wurde dann mit einem weiteren Deckglas Nr. 1,5 verschlossen und überschüssige Flüssigkeitslecks wurden mit Seidenpapier entfernt. Anschließend wurde die Kammer in das magnetische Kontrollsystem gestellt und einige Minuten ruhen gelassen, bevor mit dem Experiment begonnen wurde. Dies geschah, um jegliche internen Flüsse zu verhindern. Mikropartikel blieben in der Suspension und sanken aufgrund der Viskosität der Schleimlösung nicht sofort auf den Boden der Probenkammer. Mikropartikel wurden weit entfernt von den Grenzen der Probenkammer und nur in der Hauptflüssigkeit untersucht. Eine Übersicht über den Beschichtungsprozess ist in Abb. 1a zu sehen.

Überblick über den Versuchsaufbau und die Wechselwirkungen des Magnetfelds. (a) Mit Avidin beschichtete magnetische Mikropartikel werden mit einer von drei Verbindungen funktionalisiert: Biotin, Biotin-PEG3-Amin oder Biotin-Chitosan. Funktionalisierte Mikropartikel werden in einer 4%igen Mucinlösung suspendiert und in eine Probenkammer geladen, die in der Mitte eines ungefähren Helmholtz-Spulensystems platziert ist. Programmierbare Stromversorgungen und Kameravisualisierung werden verwendet, um Mikropartikel mit rotierenden Magnetfeldern durch den Schleim zu navigieren. Chemische Strukturen wurden aus Chemspyder und HAworks extrahiert. (b) Vom Helmholtz-Spulensystem erzeugte Magnetfelder und ihre Beziehung zu den Gleichungen. (1–3). Wenn ein Mikropartikel in einer stabkletterähnlichen Flüssigkeit durch ein Magnetfeld verdreht wird, treibt es sich entlang einer Antriebsachse senkrecht zu seiner Symmetrieebene voran. Zwei Antriebszustände können zufällig erreicht werden (U+,U−), wenn kein statisches Feld angelegt wird (Bs = 0). Jeder Antriebszustand kann nach Belieben ausgewählt werden, wenn ein statisches Feld ungleich Null angelegt wird (Bs ≠ 0). Rote und blaue Halbkugeln stellen magnetische Dipole dar.

Während der gesamten Experimente wurde ein speziell angefertigtes ungefähres Helmholtz-Spulen-Magnetsteuerungssystem verwendet, um Felder in drei Dimensionen (3D) zu erzeugen. Die sechs Spulen wurden aus AWG-25-Magnetdraht hergestellt und hatten jeweils 600 Windungen. Die Spulen waren durch einen Abstand von 64,5 mm zwischen jedem Spulenpaar getrennt. Drei programmierbare bipolare Netzteile (KEPCO BOP-20-5-Modelle) wurden verwendet, um jedes Spulenpaar mit maximal 20 Volt und 5 Ampere zu versorgen (ein Netzteil pro Spulenpaar). Ein speziell entwickeltes LabVIEW-Programm wurde verwendet, um die Netzteile zu steuern und die gewünschten rotierenden und statischen Magnetfelder zu erzeugen. Die Signale wurden über DAQ-Karten (National Instruments) an die programmierbaren Netzteile gesendet und konnten nur Ausgangssignale von bis zu 10 V erzeugen. Die KEPCO-Netzteile fungierten als Verstärker und verdoppelten das bereitgestellte Eingangssignal (maximal 20 V). Dieses 10-V-Ausgangssignal begrenzte die verfügbaren Frequenzen, mit denen sich Mikropartikel drehen konnten; Dies liegt daran, dass die Amplitude des Rotationsmagnetfelds mit der Rotationsfrequenz gekoppelt ist (siehe unten). Dasselbe magnetische Steuerungssystem wurde in früheren Arbeiten häufig verwendet und wurde in der Literatur gut charakterisiert15,27. Eine Übersicht über das magnetische Steuerungssystem finden Sie in Abb. 1a.

Rotierende Magnetfelder wurden mithilfe von Gleichungen erzeugt:

wobei \({B}_{s}, {B}_{r}, \theta,\omega, t\) die Amplitude des statischen Magnetfelds, die Amplitude des Rotationsmagnetfelds, der Kurswinkel in der x-y-Ebene usw. sind Drehung des Feldes im Bogenmaß pro Sekunde bzw. die Zeit in Sekunden. Die Rotationsmagnetfeldamplitude wurde als Funktion der Frequenz (\(f\)) in Hz definiert, wobei \(\omega =2\pi f\) und der Magnetfeldskalierungsfaktor \(\beta\) ein Verhältnis ist zwischen Frequenz und der Amplitude von \({B}_{r}\). Dieser Skalierungsfaktor ist notwendig, um das Auftreten der „Step-out“-Frequenz zu begrenzen, bei der sich das magnetische Mikropartikel aufgrund des Widerstands durch die Flüssigkeitsviskosität asynchron zum Magnetfeld dreht28. Der Kursvektor \(\overrightarrow{n}\) zeigt die Vortriebsrichtung des Mikropartikels.

Der spontane, die Symmetrie aufbrechende Antriebsmechanismus tritt auf, wenn magnetische Mikropartikel in stabkletterähnlichen Flüssigkeiten rotiert werden, wobei die Antriebsgeschwindigkeit stark von den Eigenschaften des Magnetfelds beeinflusst wird15. Wenn sich ein Mikropartikel dreht, erzeugen erste und zweite Normalspannungsunterschiede innerhalb der Flüssigkeit einen Quetscheffekt entlang der Antriebsachse senkrecht zur Symmetrieebene des Mikropartikels (Abb. 1b). Dieser Quetscheffekt ermöglicht es magnetischen Mikropartikeln, einen von zwei gleichen und entgegengesetzten Antriebszuständen (\({U}_{+}, {U}_{-}\)) zu erfahren, die zufällig ausgewählt werden, wenn kein statisches Feld angelegt wird \(\theta\)(\({B}_{s}=0\)). Ein einzelner Antriebszustand kann wiederholt ausgewählt werden, sobald ein überlagertes statisches Magnetfeld angelegt wird (\({B}_{s}\ne 0\)), wobei das Vorzeichen und die Größe des statischen Feldes bestimmen, welcher Antriebszustand aktiviert wird . Das statische Feld „kippt“ die magnetischen Dipole des Mikropartikels und verändert die Art und Weise, wie sich das Partikel um die Antriebsachse dreht; wenn \({B}_{s}=0\) sind die Dipole senkrecht zur Antriebsachse. Eine Übersicht über die Wechselwirkungen des Magnetfelds mit magnetischen Mikropartikeln finden Sie in Abb. 1b. Das ergänzende Material früherer Arbeiten erläutert dieses Kippverhalten ausführlich15.

Für bestimmte Experimente wurde ein Proportional-Feedback-Controller verwendet, um Mikropartikel zu ausgewählten Punkten im Sichtfeld zu navigieren. Der Feedback-Controller ist definiert als:

wobei \(\dot{\theta }\) die zeitliche Ableitung des Kurswinkels in der x-y-Ebene ist, \(k\) eine Proportionalkonstante ist, \(\psi\) der gewünschte Kurswinkel des Mikropartikels ist und \({\alpha }_{d}\) ist die Differenz zwischen dem gewünschten Kurswinkel und dem aktuellen Kurswinkel des Controllers. Mithilfe der Echtzeit-Bildverarbeitung werden Koordinatenpositionsdaten ermittelt, um den Schwerpunkt des Mikropartikels zu extrahieren und in den Controller einzuspeisen. Zielpunkte für das Mikropartikel werden vom Benutzer manuell platziert und geändert, sobald das Mikropartikel in die Nähe des gewünschten, vom Benutzer festgelegten Ziels gelangt. Für alle Experimente wurde die Proportionalkonstante \(k\) auf 5 eingestellt, um sicherzustellen, dass der Controller schnell den stabilen Zustand erreichte, und die Abtastrate wurde auf 30 Hz festgelegt.

Schleimlösung wurde zunächst durch Mischen von Mucin aus einem Schweinemagen (Sigma Aldrich, M2378) mit entionisiertem Wasser synthetisiert. Für diese Studie wurde nur Schleimlösung in einer Konzentration von 4 % untersucht. Sechs Gramm Mucin wurden zunächst 30 Minuten lang mit 150 ml entionisiertem Wasser gemischt und dabei auf 60 °C erhitzt. Die Lösung wurde dann in drei 50-ml-Zentrifugenröhrchen überführt und 10 Minuten lang bei 1200 relativer Zentrifugalkraft (rcf) zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurde der Überstand der Röhrchen in neue Röhrchen überführt, während überschüssige ungelöste Schleimaggregate am Boden des Röhrchens verworfen wurden. Der Schleim wurde dann in einem Laborkühlschrank bei 4 °C gelagert, bis er für Experimente benötigt wurde.

Auf diese Weise hergestellte Schleimlösungen und normaler biologischer Schleim wurden in der Literatur ausführlich anhand der Rheologie charakterisiert15,29,30,31. Während diesen synthetisierten Schleimlösungen viele Komponenten wie Proteine, Lipide, Salze, DNA, Zellen und Zelltrümmer fehlen, ist das Mucin-Glykoprotein für den Großteil der viskoelastischen Eigenschaften des Schleims verantwortlich29,32. Vor der Einführung beschichteter Mikropartikel wurde die Mucin-Rheologie zu Vergleichs- und Validierungszwecken kurzzeitig erneut untersucht. Zur Erfassung der Viskositätsdaten wurde ein Discovery-Hybrid-Rheometer (DHR-3, TA Instruments) in Kombination mit einer 40-mm-4°-Kegelgeometrie verwendet. Für jeden Datenpunkt wurde eine inkrementelle Scherrate von 1 bis 100 (1/s) mit einer Mittelungszeit von 30 s verwendet, wobei pro logarithmischer Dekade 10 Datenpunkte erfasst wurden. In Abb. 2 sind die Viskositäts-Schergeschwindigkeits-Kurven für „4 % Mucin – Neu“ dargestellt, die im Rahmen dieser Studie synthetisiert wurden, zusammen mit Daten, die zuvor in der Literatur berichtet wurden (gekennzeichnet als „4 % Mucin – Literatur“)15. Im Vergleich zu früheren Studien15 war bei der in dieser Studie formulierten Schleimlösung ein deutlicher Rückgang der Gesamtviskosität zu verzeichnen. Um zu überprüfen, dass der DHR-3 korrekt kalibriert war, wurde Silikonöl mit einer Viskositätskonstante von 1 Pa s als Kontrolle analysiert und wies Werte innerhalb von 5 % des erwarteten Werts auf (Abb. 2). Soweit festgestellt werden kann, ist die Diskrepanz zwischen dem hier verwendeten Schleim und früheren Experimenten hauptsächlich auf unterschiedliche Chargen von Muzin zurückzuführen, die von Sigma Aldrich bereitgestellt wurden. Es ist bekannt, dass der Schleim zwischen den einzelnen Personen stark schwankt29, daher ist es nicht unvernünftig, dass Schleimlösungen, die aus verschiedenen Schweinequellen (Schweinemägen) hergestellt werden, auch große Unterschiede in den Flüssigkeitseigenschaften aufweisen. Es ist auch möglich, dass stochastische Schwankungen während des Zentrifugationsschritts ebenfalls zu dieser Verringerung der Gesamtviskosität geführt haben. Unabhängig davon zeigte die für diese Studie verwendete Schleimprobe nicht-newtonsche Scherverdünnungseffekte, die den zuvor berichteten Ergebnissen ähnelten15, und hatte eine Viskosität nahe dem unteren Ende des korrekten Bereichs für biologischen Schleim29. Das Vorhandensein erster und zweiter Normalspannungsunterschiede wurde hier aufgrund von Messschwierigkeiten, die in den Zusatzinformationen früherer Arbeiten erörtert wurden, nicht erneut untersucht15.

Viskositäts-Schergeschwindigkeits-Kurven für verschiedene Flüssigkeiten. Die Datenpunkte in „4 % Mucin – Literatur“ stammen aus der Literatur, während „4 % Mucin – Neu“ Daten aus der Neucharakterisierung enthält. Silikonöl wurde verwendet, um das Verhalten einer Newtonschen Flüssigkeit zu demonstrieren und die Rheometerkalibrierung zu überprüfen. Fehlerbalken stellen den Standardfehler über mindestens drei Versuche dar. Linien zwischen Punkten dienen als visuelle Hilfe und stellen keine Interpolationen dar.

Mithilfe des Magnetfeldreglers wurden Experimente mit variabler Frequenz durchgeführt, um das Geschwindigkeitsverhalten von Mikropartikeln bei unterschiedlichen chemischen Beschichtungen und Magnetfeldeigenschaften zu verstehen. Für diese Reihe von Experimenten wurden Mikropartikel dazu gebracht, sich entlang der \(x\)-Achse anzutreiben, wobei ihre Geschwindigkeit nur entlang dieser spezifischen Antriebsrichtung gemessen wurde. Es wurden drei verschiedene Frequenzbereiche untersucht (1–19 Hz, 5–50 Hz und 10–100 Hz), wobei jeder einen anderen Skalierungsfaktor (\(\beta\)) für die Rotationsmagnetfeldamplitude (\({B}) aufweist. _{R})\); die \(\beta\) für jeden Frequenzbereich wurden auf 0,5, 0,175 bzw. 0,1 festgelegt. Diese \(\beta\)s wurden so ausgewählt, dass die Netzteile den Spulen über den erforderlichen Frequenzbereich ausreichend Strom liefern konnten, ohne ihre 20-V-Obergrenze zu erreichen. Die Rotationsfrequenz wurde in Schritten von 1 Hz, 5 Hz und 10 Hz für jeden der jeweiligen Frequenzbereiche iteriert. Mikropartikel wurden mithilfe von Schwerpunktpositionsdaten aus der Bildverarbeitung verfolgt, wobei ihre Geschwindigkeiten durch sofortige Berechnung der Partikelposition zwischen einzelnen Bildern ermittelt wurden. Die Ergebnisse der drei verschiedenen Frequenzbereiche sind in Abb. 3 dargestellt, wobei jede Oberflächenbeschichtung mit der mit Streptavidin (Avidin) beschichteten Kontrollgruppe verglichen wird.

Geschwindigkeits-Frequenz-Diagramme für verschiedene chemische Beschichtungen, wobei alle chemischen Beschichtungen mit dem Kontrollfall der Avidin-Oberflächenbeschichtung verglichen werden. (a–c) Geschwindigkeit vs. Frequenz über einen Bereich von 1–19 Hz, in 1-Hz-Schritten, mit einem Magnetfeld-Skalierungsfaktor (β) von 0,5. (d–f) Geschwindigkeit vs. Frequenz über einen Bereich von 5–50 Hz, in 5-Hz-Schritten, mit einem Magnetfeld-Skalierungsfaktor (β) von 0,175. (a–c) Geschwindigkeit vs. Frequenz über einen Bereich von 10–100 Hz, in Schritten von 10 Hz, mit einem Magnetfeld-Skalierungsfaktor (β) von 0,1. Fehlerbalken stellen den Standardfehler dar. Die Bestimmungskoeffizienten für Avidin, Biotin, Biotin-PEG3-Amin und Biotin-Chitosan in (a–c) betragen 0,97, 0,96, 0,97 bzw. 0,78. Die Bestimmungskoeffizienten für Avidin, Biotin, Biotin-PEG3-Amin und Biotin-Chitosan in (d–f) betragen 0,93, 0,98, 0,96 bzw. 0,96. In (a–c) wurden neun Avidin-Partikel, neun Biotin-Partikel, zehn Biotin-PEG3-Amin-Partikel und sieben Chitosan-Partikel untersucht. In (d–f) wurden fünf Avidin-, fünf Biotin-, fünf Biotin-PEG3-Amin- und fünf Chitosan-Partikel untersucht. In (g–i) wurden vier Avidin-, fünf Biotin-, vier Biotin-PEG3-Amin- und fünf Chitosan-Partikel untersucht. Für alle Mikropartikel wurden jeweils mindestens drei unabhängige Versuche durchgeführt. Durchgezogene Linien stellen lineare Anpassungen dar, die bei 0 Hz beginnen. Die Geschwindigkeit wurde nur entlang der x-Komponente berechnet, wobei die Geschwindigkeit der y-Komponente ignoriert wurde.

Die Auswirkungen unterschiedlicher Oberflächenbeschichtungen werden in der ersten Versuchsreihe im Frequenzbereich von 1–19 Hz sofort deutlich (Abb. 3a–c, \(\beta =0,5\)). Biotin führt in Abb. 3a zu einer merklichen Geschwindigkeitsabnahme und behält gleichzeitig mit seiner linearen Anpassung einen hohen Bestimmtheitskoeffizienten bei. Biotin-Mikropartikel bleiben bei niedrigen Frequenzen (erwartet) innerhalb einer Standardabweichung der Avidin-Partikel, aber die beiden Kurven divergieren bei etwa 6 Hz und werden deutlich. Es war unerwartet, dass Biotin einen negativen Einfluss auf die Leistung hatte, da es kaum Literatur zu Biotin-Wechselwirkungen mit Mucin gibt. Im Gegensatz dazu hat die Biotin-PEG3-Amin-Oberflächenbeschichtung (Abb. 3b) einen positiven Effekt auf den Mikropartikelantrieb, indem sie sowohl die mittlere Gesamtgeschwindigkeit bei jeder Frequenz über 5 Hz erhöht als auch den Antrieb von Avidin-Mikropartikeln nach 17 Hz deutlich übertrifft. Die Biotin-Chitosan-Oberflächenbeschichtung (Abb. 3c) hatte keinen signifikanten Einfluss auf den Mikropartikelantrieb, da sie bei der linearen Anpassung nahezu gleichwertig war und bei niedrigen Frequenzen nur eine geringfügige Leistungssteigerung der Geschwindigkeit aufwies. Es wurde erwartet, dass sowohl Biotin-PEG3-Amin als auch Biotin-Chitosan positive Auswirkungen auf den Antrieb von Mikropartikeln haben, da ihre mukoadhäsiven Wirkungen die Wechselwirkungen zwischen Schleimpartikeln verstärken. aber nur Biotin-PEG3-amin zeigte dieses Verhalten.

Um diese Ergebnisse besser zu verstehen, wurde der Skalierungsfaktor des Magnetfelds angepasst (\(\beta =0,175)\), sodass Magnetfelder mit geringerer Amplitude verwendet wurden, aber höhere Rotationsfrequenzen von den Netzteilen erreicht werden konnten. Die Ergebnisse für die jeweilige Oberflächenbeschichtung sind in Abb. 3d–f für einen Frequenzbereich von 5–50 Hz mit einem \(\beta\) von 0,175 zu sehen. Unter dem neuen Frequenzbereich war die Biotin-Oberflächenbeschichtung (Abb. 3d) nun nicht mehr von der Avidin-Oberflächenbeschichtungs-Kontrollgruppe zu unterscheiden und wies nahezu identische lineare Anpassungen auf. Die Biotin-PEG3-Amin-Gruppe (Abb. 3e) zeigte nun eine negative Leistung und war im Vergleich zur Avidin-Kontrollgruppe insgesamt langsamer. Die Biotin-Chitosan-Oberflächenbeschichtung (Abb. 3f) zeigte nun im Vergleich zur Avidin-Kontrollgruppe eine schnellere und deutlichere Geschwindigkeitsleistung und war bei der 50-Hz-Inkrementierung fast mehr als doppelt so schnell.

Abschließend wurde der Skalierungsfaktor \(\beta\) wieder auf 0,1 reduziert und ein Frequenzbereich von 10–100 Hz untersucht. In diesem Frequenzbereich wird das Geschwindigkeitsverhalten aller vier Mikropartikelbeschichtungen nichtlinear (Abb. 3g – i). Zwischen 10 und 50 Hz existiert ein kleiner linearer Bereich, danach nimmt die Geschwindigkeit jedoch für alle vier Oberflächenbeschichtungen ab. Dieses nichtlineare Verhalten wird höchstwahrscheinlich durch Ausfallfrequenzen verursacht, denen die Mikropartikel ausgesetzt sind, wodurch sich das Magnetfeld asynchron mit den Mikropartikeln dreht. Die Biotin-Oberflächenbeschichtung (Abb. 3g) übertrifft nun die Avidin-Beschichtung, wobei die mittlere Geschwindigkeit an jedem Punkt über der Standardabweichung der Avidin-Mikropartikel liegt. Die Biotin-PEG3-Amin-Gruppe (Abb. 3h) ist jetzt nicht mehr von der Geschwindigkeitskurve der Avidin-Mikropartikel zu unterscheiden. Der letzte Satz untersuchter Mikropartikel mit einer Biotin-Chitosan-Beschichtung (Abb. 3i) war deutlich schneller und deutlicher von den mit Avidin beschichteten Partikeln.

Die Auswirkungen unterschiedlicher Beschichtungen hängen stark von den Magnetfeldeigenschaften des Steuerungssystems ab. Bei Magnetfeldern mit hoher Amplitude und niedriger Frequenz verhält sich Biotin im Vergleich zum Kontrollfall schlecht. Wenn jedoch die Amplitude des Magnetfelds verringert und die Frequenz erhöht wird, können mit Biotin beschichtete Mikropartikel unter den gleichen Bedingungen ebenfalls gleichwertig oder besser als Avidin-Mikropartikel hergestellt werden. Das Gegenteil galt für mit Biotin-PEG3-Amin beschichtete Mikropartikel, bei denen sie bei niedrigen Frequenzen und hoher Magnetfeldamplitude Avidin-Mikropartikel übertrafen, sich bei hohen Frequenzen und niedriger Magnetfeldamplitude jedoch schlechter oder genauso verhielten wie die Kontrollgruppe. Biotin-Chitosan zeigte ein vergleichbares Verhalten wie Biotin, indem es mit abnehmender Magnetfeldamplitude und zunehmender Frequenz an Geschwindigkeit und Unterscheidungskraft gegenüber Avidin-Oberflächenbeschichtungen zunahm.

Um dieses Verhalten besser zu charakterisieren, wurde für jede chemische Beschichtung ein separates Experiment durchgeführt, bei dem die Rotationsfrequenz der Mikropartikel auf 14 Hz festgelegt wurde, der Skalierungsfaktor des Magnetfelds jedoch mit der Zeit abnahm. Abbildung 4 zeigt die Ergebnisse dieser Untersuchung, wobei 1/\(\beta\) der Übersichtlichkeit halber entlang der x-Achse aufgetragen ist. Die hier dargestellten Geschwindigkeitsergebnisse stimmen mit den in Abb. 3a – c dargelegten Erwartungen überein. Von den dargestellten Kurven weist Biotin-Chitosan das dynamischste Verhalten auf, wobei bei niedrigen 1/\(\beta\)-Werten die Geschwindigkeit langsam ist, sich dann bei moderaten Werten verbessert, bevor sie schließlich bei höheren 1/\(\beta\)-Werten wieder abnimmt. Werte. Biotin zeigt in viel geringerem Maße einen ähnlichen Trend mit einer Geschwindigkeitsspitze um 1/\(\beta\) = 3. Alle Partikel verhielten sich im Vergleich zu früheren Experimenten konsistent. Höhere Frequenzen konnten aufgrund von Einschränkungen bei der Stromversorgung nicht untersucht werden (siehe Abschnitt „Versuchsaufbau“).

Skalierungsfaktor Geschwindigkeit vs. Magnetfeld für verschiedene chemische Beschichtungen. Die Rotationsfrequenz der untersuchten Partikel wurde auf 14 Hz festgelegt. Linien zwischen Punkten wurden zu Visualisierungszwecken hinzugefügt und stellen keine Interpolationen dar. Fünf Avidin-, drei Biotin-, vier Biotin-PEG3-Amin- und vier Biotin-Chitosan-Partikel wurden untersucht, wobei es jeweils mindestens drei Versuche gab.

Als nächstes wurden Mikropartikel getestet, um sich unter computergesteuerter Rückkopplungskontrolle über benutzerdefinierte Flugbahnen zu bewegen. Ein proportionaler Rückkopplungsregler (siehe „Versuchsaufbau“, „Magnetfeldregler“) wurde verwendet, um Mikropartikel aus Biotin, Biotin-Chitosan und Biotin-PEG3-Amin-Beschichtungen durch die Schleimlösung zu steuern. Pro Mikropartikelbeschichtung wurden zwei Flugbahnen durchgeführt, wobei die Gesamtgeschwindigkeiten für jedes entlang der Flugbahnen erfasste Bild berechnet wurden. Mikropartikel wurden mit einer konstanten Frequenz von 15 Hz und einem \(\beta\) von 0,5 gedreht. Die Ergebnisse dieser Feedback-Kontrollexperimente sind in Abb. 5 dargestellt. Alle Mikropartikel, unabhängig von ihrer Oberflächenbeschichtung, konnten jede benutzerdefinierte Flugbahn absolvieren und ihre Zielformen („A“, „R“, „A“ und „ S‘, ‚M‘, ‚U‘). Zusätzlich zu den Flugbahnen der Mikropartikel werden auch die Gesamtgeschwindigkeit (x-y-Komponenten) und der Fehler von den Zielpunkten aufgezeichnet. In Abb. 5a, d wurde für beide Experimente das gleiche mit Biotin beschichtete Mikropartikel verwendet; Wenn wir das Geschwindigkeitsdiagramm (Abb. 5g) untersuchen, sehen wir, dass die Antriebsgeschwindigkeit zwischen den verschiedenen Flugbahnen konsistent ist. Hierbei ist zu beachten, dass die Geschwindigkeit dieses Biotinpartikels den vorhergesagten Wert aus Abb. 3a deutlich übersteigt; Dies liegt vor allem daran, dass die hier angezeigte Geschwindigkeit die Gesamtgeschwindigkeit darstellt (einschließlich x- und y-Komponenten). Zwei verschiedene Biotin-Chitosan-Partikel wurden verwendet, um die „R“- und „M“-Trajektorien in Abb. 5b zu erzeugen, z. Wenn wir Abb. 5h untersuchen, sehen wir, dass es erhebliche Geschwindigkeitsunterschiede zwischen dem Teilchen in (b) und dem Teilchen in (e) gibt. Wenn wir schließlich zwei verschiedene mit Biotin-PEG3-Amin beschichtete Partikel untersuchen (Abb. 5c, f, i), stellen wir fest, dass zwischen einzelnen Mikropartikeln die gleiche Geschwindigkeitsdiskrepanz besteht, wobei einige deutlich über den erwarteten Werten liegen, die in früheren Geschwindigkeitsexperimenten gemessen wurden . Es wird vermutet, dass diese Geschwindigkeitsunterschiede auf lokalisierte Schleimeigenschaften zurückzuführen sind. Dies wurde im SI der Literatur15 beobachtet, als der Mikropartikelantrieb als Funktion des Abstands von den Grenzen der Probenkammer gemessen wurde. Wie in der Literatur dokumentiert29, ist Schleim heterogen, wobei konzentrierte Mucin-Glykoproteine ​​zufällig in der Lösung vorhanden sind. Obwohl nur wenige dieser Partikel für diese Reihe von Experimenten untersucht wurden, können wir sehen, dass neben chemischen Oberflächenbeschichtungen auch lokale Mucinkonzentrationen eine große Rolle beim Vortriebsverhalten der Mikropartikel spielen. Dies macht die in Abb. 3 dargestellten Daten nicht ungültig, da es sich dabei um Gesamtdaten mehrerer Experimente und Versuche handelte, sondern fügt vielmehr den Kontext hinzu, dass andere Faktoren den Antrieb einzelner Mikropartikel ernsthaft beeinflussen könnten. Schließlich ist der Fehler jeder Flugbahn in Abb. 5j–l zu sehen, wo plötzliche Fehlerspitzen das Ergebnis einer manuellen Änderung der Zielposition durch den Benutzer zum nächsten Punkt der Flugbahn sind. In allen Fällen waren die Mikropartikel in der Lage, ihre Zielorte entweder zu erreichen oder ihnen sehr nahe zu kommen, bevor ein neuer Zielort ausgewählt wurde, wobei der Fehler mit der Zeit meist abnahm. Basierend auf diesen Ergebnissen können wir den Schluss ziehen, dass eine Mikropartikelkontrolle unabhängig von Oberflächenbeschichtungen erreichbar ist.

Flugbahnen verschiedener chemisch beschichteter Mikropartikel. Die Unterfiguren (a,d) stellen ein mit Biotin beschichtetes Mikropartikel dar, (b,e) stellen mit Biotin-Chitosan beschichtete Mikropartikel dar und (c,f) stellen mit Biotin-PEG3-Amin beschichtete Mikropartikel dar. Die Unterfiguren (g–i) stellen Geschwindigkeitsdiagramme für die Mikropartikel Biotin, Biotin-Chitosan und Biotin-PEG3-Amin dar. Die Unterzahlen (j–l) stellen den Fehler in Mikrometern von jedem Zielort über die Zeit für jede Flugbahn dar; Plötzliche Fehlersprünge zeigen an, wann ein neuer Zielort ausgewählt wurde. Schwarze Kreise stellen Zielorte dar, während die gestrichelte schwarze Linie den kürzesten Weg zwischen einzelnen Zielpunkten darstellt. Der schwarze Maßstabsbalken beträgt 10 Mikrometer. Geschwindigkeitsdiagramme werden als Gesamtgeschwindigkeit einschließlich x- und y-Komponenten angezeigt. Die Flugbahnen in (a) und (d) stammen von demselben Partikel, während (b, e) und (c, f) alle von unterschiedlichen Mikropartikeln durchgeführt wurden. Die Zeiten für jede Flugbahn waren: (a) 62 s, (b) 95 s, (c) 269 s, (d) 71 s, (e) 74 s und (f) 70 s. Der weiße Rahmen um jedes Mikropartikel stellt einen Begrenzungsrahmen zur Verfolgung des Schwerpunkts des Mikropartikels dar. Geschwindigkeitsdiagramme wurden mit einem gleitenden 60-Punkte-Durchschnitt geglättet und Ausreißer über dem Dreifachen des Geschwindigkeitsmittelwerts wurden auf den mittleren Geschwindigkeitswert für die jeweilige Flugbahn gesetzt.

Das letzte durchgeführte Experiment war ein statischer Magnetfelddurchlauf für jede der verschiedenen Beschichtungen. Das statische Magnetfeld steuert den Neigungswinkel des Mikropartikels bei seiner Rotation und ist direkt für den Wechsel zwischen den beiden Antriebszuständen15 verantwortlich (siehe „Versuchsaufbau“, „Magnetfeldregler“, Abb. 1b). Während das statische Magnetfeld bewegt wird, ändert das Mikropartikel schließlich seine Vortriebsrichtung, sobald ein bestimmter Schwellenwert des statischen Feldes erreicht ist. In diesen Experimenten wurde das statische Feld in Schritten von 0,2 mT von –2 auf 2 mT gewobbelt. Die Mikropartikel wurden mit einer konstanten Frequenz von 15 Hz (\(\beta =0,5, 15,87 \; \mathrm{mT})\) gedreht und entlang der \(x\)-Achse angetrieben. Die Ergebnisse der Experimente für jede chemische Beschichtung sind in Abb. 6 dargestellt. Alle Mikropartikel, unabhängig von der Beschichtung, verhielten sich weitgehend gleich und zeigten ähnliche Geschwindigkeitsreaktionen auf die Erhöhung des statischen Feldes. Die einzigen bemerkenswerten Kommentare waren, dass bei den untersuchten Mikropartikeln sowohl Biotin-PEG3-Amin- als auch Biotin-Chitosan-Partikel nahe den Extremen der statischen Felder eine erhöhte Geschwindigkeit aufwiesen. Darüber hinaus unterschied sich das statische Sweep-Profil von Avidin-Mikropartikeln erheblich von früheren Arbeiten15 und ähnelte stattdessen im Aussehen den statischen Sweep-Profilen, die von Mikropartikeln erhalten wurden, die in einer Polyacrylamid-Lösung (PAA) vorangetrieben wurden. Diese Diskrepanz ist höchstwahrscheinlich auf die unterschiedlichen Flüssigkeitseigenschaften zurückzuführen, die zuvor im Abschnitt „Charakterisierung der Schleimlösung“ besprochen wurden.

Statische Magnetfeldmessungen für Avidin, Biotin, Biotin-Chitosan und mit Biotin-PEG3-Amin beschichtete Mikropartikel. Das statische Feld wurde in Schritten von 0,2 mT von –2 auf 2 mT verschoben. Zur Erstellung der Ergebnisse in (a–c) wurden vier Avidin-Partikel, fünf Biotin-Partikel, vier Chitosan-Partikel und vier Biotin-PEG3-Amin-Partikel verwendet. Pro Partikel wurden mindestens drei unabhängige Versuche durchgeführt. Die schwarze horizontale Linie stellt den x-Achsenabschnitt dar. Linien zwischen Punkten wurden zu Visualisierungszwecken hinzugefügt und stellen keine Interpolationen dar.

Es wurde experimentell nachgewiesen, dass die in unserer Untersuchung untersuchten chemischen Beschichtungen das Geschwindigkeitsverhalten bei spontaner Symmetriebrechung beeinflussen. Aber auch Magnetfeldunterschiede und Schleimeigenschaften beeinflussten das Vortriebsverhalten maßgeblich. Um das Zusammenspiel dieser Wechselwirkungen besser zu verstehen, wird in diesem Abschnitt versucht, mögliche Gründe dafür aufzuzeigen, wie die untersuchten chemischen Funktionalisierungen (Biotin-PEG3-Amin, Biotin-Chitosan, Biotin und Avidin) das Antriebsverhalten modulieren könnten. In unserer Studie waren die einzigen zwei untersuchten Verbindungen, die mukoadhäsive Wechselwirkungen aufwiesen, Polyethylenglykol (PEG) 24,25 und Chitosan21,23, wobei für die Avidin- und Biotin-Avidin-Beschichtungen keine aussagekräftige Literatur zur Verfügung stand. Der genaue Mechanismus hinter der Mukoadhäsion wird in der Literatur immer noch heftig diskutiert, es wird jedoch angenommen, dass er eine Kombination aus elektrostatischen Wechselwirkungen, Wasserstoffbrückenbindungen, Van-der-Waals-Kräften, Oberflächenspannung, gegenseitiger Durchdringung, Trennschwierigkeit, Oberflächenrauheit und Molekulargewicht (MW) ist33. Obwohl es viele Untersuchungen zu diesen Phänomenen gibt, werden wir eine Handvoll Studien diskutieren, die mit unseren eigenen Erkenntnissen in Zusammenhang stehen können.

Die mukoadhäsiven Wechselwirkungen von PEG sind nachweislich das Ergebnis von Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatischen Wechselwirkungen, da PEG von Natur aus hydrophil ist und eine neutrale Ladung besitzt32. Es wurde jedoch festgestellt, dass auch andere Eigenschaften wie das Molekulargewicht die Mukoadhäsionseigenschaften verändern. Es wurde beispielsweise spekuliert, dass PEG niedriger Dichte (< 2 kDa) die gegenseitige Durchdringung von Polymeren mit Mucin-Glykoproteinen verhindert und so eine verbesserte Penetration ohne mukoadhäsive Verflechtung mit Mucinfasern ermöglicht32. Dies wurde quantifiziert, als große, mit passivem PEG beschichtete Nanopartikel mit einem Durchmesser von 100–500 nm im menschlichen Zervixschleim beobachtet wurden und eine 4–6-fache Abnahme der Diffusionsfähigkeit im Vergleich zur Suspension in einer entionisierten Wasserlösung aufwiesen. Unbeschichtete Versionen dieser Nanopartikel mit demselben Durchmesser, suspendiert in menschlichem Schleim, hatten eine um 2.400–40.000 × geringere Diffusionsfähigkeit als in einer entionisierten Wasserlösung32. Darüber hinaus gibt es einige Literaturhinweise, die darauf hinweisen, dass PEGylierte Amin-Nanopartikel bei der Interaktion mit Mucin-Glykoproteinen negative Oberflächenladungen erfahren, die je nach PEG-Kettenlänge variieren, wobei längere Ketten die Transportfähigkeiten erhöhen34. Laut Herstellerdokumentation wird in unseren Experimenten davon ausgegangen, dass die Oberflächenladung für Biotin-PEG3-Amin neutral ist. Das MW des in unseren Experimenten verwendeten Biotin-PEG3-Amins betrug jedoch nur 418,6 Da, sodass es wahrscheinlich ist, dass diese Oberflächenbeschichtung bei bestimmten Experimenten, insbesondere bei hoher Rotationsfrequenz, keine signifikante Mukoadhäsion erzeugen konnte, da weniger Zeit zur Verfügung stand an den umgebenden Mucinfasern zu haften. Dies könnte erklären, warum Biotin-PEG3-Amin bei hohem Drehmoment und niedriger Rotationsfrequenz im Vergleich zur reinen Avidin-Oberflächenbeschichtung einen besseren Vortrieb erzielen konnte (Abb. 3b), da eine Adhäsion wahrscheinlicher war. Größere PEG-Ketten (Biotin-PEG36-Amin, BroadPharm, MW 1901,3 Da) können unter anderen Magnetfeldeinstellungen zu einer verbesserten Antriebsgeschwindigkeit führen und werden in späteren Experimenten untersucht.

Im Gegensatz zu PEG haben Forscher berichtet, dass die treibenden Faktoren für die Mukoadhäsion von Chitosan auf die Anzahl der Aminogruppen, elektrostatische Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen und Hydrophobie zurückzuführen sind35,36. Die Wechselwirkungen zwischen Chitosan und Mucin-Glykoproteinen werden auch durch Molekulargewicht, Konzentration, Ionenstärke, pH-Wert der Umgebung und eine Vielzahl anderer umweltempfindlicher und voneinander abhängiger Wechselwirkungen beeinflusst37. Diese Eigenschaften wurden in früheren Studien mit Nano-/Mikrorobotern (NMRs) genutzt, bei denen negativ geladenes Chitosan oberflächenbeschichtet wurde, um die Penetrationsfähigkeit durch elektrostatische Wechselwirkungen zu verbessern38,39, da Mucin-Glykoproteine ​​bei hohem pH-Wert normalerweise negativ geladen sind37. Während es sich bei den in der Literatur untersuchten NMRs um katalytische Janus-Partikel handelte, zeigen sie, dass die Oberflächenbeschichtung für den aktiven Antrieb in In-vivo-Umgebungen von Vorteil ist und bei Aggregatschwärmen in der Nähe von Zielorten hilft. Wie Biotin-PEG3-Amin hatte das in unserer Studie verwendete Biotin-Chitosan eine neutrale Ladung, besaß aber auch ein Molekulargewicht von 2 kDa, was deutlich größer ist als das Biotin-PEG3-Amin (MW 418,6 Da) oder das Biotin (MW). von 244,31 Da) Funktionalisierungen untersucht. Während das Molekulargewicht möglicherweise das Antriebsverhalten bei hoher Frequenz und niedriger Magnetfeldamplitude erklärt (Abb. 3f, i), erklärt es nicht die Ergebnisse von Abb. 3c, da dies mehr Möglichkeiten für das Auftreten einer Mukoadhäsion hätte bieten sollen. Auch wenn dies spekulativ ist, ist es möglich, dass einige nicht modellierte Wechselwirkungen zwischen rotierenden funktionalisierten Mikropartikeln und Muzinfasern eine Resonanz verursachen, die eine erhöhte Geschwindigkeit erzeugt, wie in Abb. 4 für Biotin-Chitosan und mit Biotin beschichtete Mikropartikel bei etwa 1/\(\beta\ zu sehen ist. ) = 3.

Soweit uns bekannt ist, gibt es keine direkten Studien, die mukoadhäsive Wechselwirkungen von Avidin oder Biotin mit Mucin-Glykoproteinen quantifizieren. Dies macht es schwierig, das Verhalten biotinbeschichteter Mikropartikel zu erklären. Streptavidin war die Kontrollgruppe, aber selbst diese Oberflächenbeschichtung hatte ein Molekulargewicht von 66 kDa, daher wäre es seltsam, wenn die Zugabe von Biotin (MW 244,31 Da) zu einer Leistungsmodifikation führen würde, ohne dass eine erklärbare sekundäre Wechselwirkung auftritt. Basierend auf unseren Experimenten korreliert das Verhalten von Biotin gut mit dem von Biotin-Chitosan, wo höhere Frequenzen und niedrigere Magnetfeldamplituden zu einer verbesserten Leistung führten; Die genauen Gründe für dieses ähnliche Verhalten sind derzeit schwer zu ermitteln.

Selbst mit der verfügbaren Literatur ist es schwierig, auf die treibenden Faktoren zu schließen, die hinter dem verbesserten Antrieb unserer beschichteten Mikropartikel stehen. Viele Studien zur Untersuchung von PEG und Chitosan betrafen Nanopartikel32,40, die um Größenordnungen kleiner sind, und andere Literatur beinhaltet experimentelle Studien, die nicht direkt mit unserer Arbeit in Zusammenhang gebracht werden können33. Basierend auf dem, was wir wissen, ist es wahrscheinlich, dass das Molekulargewicht ein treibender Faktor bei Mucin-Wechselwirkungen ist, wobei auch elektrostatische Wechselwirkungen einen gewissen Beitrag leisten. Angesichts der Art und Weise, wie spontan der Antrieb von Mikropartikeln die Symmetrie aufbricht, vermuten wir jedoch, dass viele weitere Wechselwirkungen noch nicht modelliert sind. Angesichts der Ergebnisse der Abb. 3 und 4 erfordern auch die Zusammenhänge mit dem nichtlinearen Scherverdünnungsverhalten eine genauere Untersuchung.

Diese Untersuchung untersuchte die Antriebswirkung verschiedener chemischer Beschichtungen auf magnetische Mikropartikel unter einem spontanen Symmetriebrechungseffekt. Zwei mukoadhäsive Verbindungen, Biotin-PEG3-Amin und Biotin-Chitosan, wurden auf Avidin-beschichteten Mikropartikeln funktionalisiert und in einer 4 %igen Mucinlösung untersucht. Zu Vergleichszwecken wurden auch Biotin, eine nicht mukoadhäsive Verbindung, und bereits in der Literatur untersuchte Avidin-beschichtete Mikropartikel untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung ergaben, dass die Funktionalisierung chemischer Verbindungen mäßige Auswirkungen auf den spontanen Symmetriebrechungsantrieb haben kann, wobei andere Faktoren wie lokalisierte Schleimeigenschaften und Magnetfeldeigenschaften (Frequenz und Magnetfeldskalierungsfaktor) mit der Leistung gekoppelt sind.

Um die Ergebnisse zusammenzufassen: In einem Niederfrequenzbereich mit einem hohen magnetischen Skalierungsfaktor waren mit Biotin-PEG3-Amin beschichtete Mikropartikel schneller als alle anderen untersuchten Beschichtungen. Biotin hatte einen negativen Einfluss auf den Antrieb und Biotin-Chitosan hatte unter den gleichen Bedingungen nur geringfügige Auswirkungen. Als der Skalierungsfaktor verringert und die Rotationsfrequenz erhöht wurde, wurden mit Biotin-Chitosan beschichtete Mikropartikel deutlich schneller als die anderen beschichteten Mikropartikel, wobei Biotin-PEG3-Amin eine negative Leistung verlieh und Biotin eine verbesserte Leistung zeigte. Als die Frequenz weiter erhöht und der magnetische Skalierungsfaktor verringert wurde, wurden die Geschwindigkeitsprofile aufgrund der Ausstiegsfrequenzen nichtlinear, wobei Biotin-Chitosan am schnellsten war, gefolgt von Biotin, Avidin und Biotin-PEG3-Amin. Der Effekt der Modulation des magnetischen Skalierungsfaktors bei einer festen Frequenz zeigte auch deutlich, dass mit Biotin-Chitosan beschichtete Mikropartikel eine dynamische Geschwindigkeitsreaktion aufwiesen, die von der Biotin-Avidin-Beschichtung nur schwach wahrgenommen wurde. Alle beschichteten Mikropartikel könnten mithilfe eines Proportionalreglers eine geschlossene Rückkopplungsregelung durchführen und die Zielorte problemlos erreichen. Die Untersuchung der Mikropartikelgeschwindigkeit bei jeder Beschichtung ergab zwei interessante Merkmale: (1) Das gleiche Partikel hätte eine konsistente, von der Flugbahn unabhängige Geschwindigkeit und (2) einige Mikropartikel erfuhren Antriebsgeschwindigkeiten, die über den Erwartungen lagen; Es wird vermutet, dass dies das Ergebnis konzentrierter Mucin-Glykoproteine ​​ist, die als Barrieren für den Antrieb von Mikropartikeln wirken29,30. Schließlich zeigten die statischen Felddurchlaufexperimente, dass Mikropartikel unabhängig von der chemischen Beschichtung zwischen spontanen, die Symmetrie brechenden Antriebsmodi wechseln können, ohne dass es zu nennenswerten Geschwindigkeitsschwankungen zwischen den Beschichtungen kommt. Es ist schwierig, einen genauen Zusammenhang zwischen chemischen Beschichtungen und einem verbesserten Antriebsverhalten herzustellen; Aus der Literatur spekulieren wir, dass diese Wechselwirkungen das Ergebnis von Molekulargewichts- und elektrostatischen Kraftunterschieden zwischen verschiedenen Beschichtungen sind. Darüber hinaus glauben wir, dass unerforschte physiochemische Wechselwirkungen zwischen aktiven Mikropartikeln und Mucin-Glykoproteinen maßgeblich zu diesen Ergebnissen beitragen und einen effektiven Vergleich mit Studien mit passiven Nanopartikeln erschweren32,40.

Zusammenfassend zeigten die hier durchgeführten Experimente, dass die chemische Funktionalisierung Antriebsänderungen durch spontanen, die Symmetrie brechenden Antrieb induzieren kann und dass die beschichteten Mikropartikel in großen Mengen Schleimflüssigkeit vorangetrieben werden können. Die Arbeit hier konzentrierte sich auf Experimente mit aus Schweinemagen gewonnenem Mucin, das als Allegorie für das erwartete Verhalten in biologischen Schleimproben fungierte. Letztendlich wäre es interessant, Schleimproben von Mäusen und Ratten in zukünftigen Arbeiten zu untersuchen, da sie Spuren von Zellen und chemische Zusammensetzungen aufweisen, die in unseren Ergebnissen nicht berücksichtigt wurden. Es muss jedoch noch viel mehr Arbeit geleistet werden, um die Wechselwirkungen zwischen spontaner Symmetriebrechung und mukoadhäsiven Eigenschaften aus physikalischer Sicht zu verstehen. Die nächsten Schritte zur Validierung dieser Plattform sind die Beschichtung dieser Mikropartikel mit einer tatsächlichen pharmazeutischen Verbindung und die Messung der Aufnahme in In-vivo-Umgebungen mithilfe von „Schwärmen“ von Mikropartikeln oder die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Zellmembranen. Die Entwicklung spezieller Oberflächenbeschichtungen zur Erzeugung spezifischer Antriebseigenschaften wird auch neue Ansätze für Strategien zur Arzneimittelabgabe bieten. Es besteht die Hoffnung, dass diese Studie das Interesse an mikropratikelbasierten Antriebsmechanismen steigern und dazu beitragen wird, neuartige Innovationen für gezielte Arzneimittelabgabeanwendungen bereitzustellen.

Alle mit diesem Manuskript verbundenen Daten sind auf Anfrage bei Dr. Louis William Rogowski erhältlich.

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Besonderer Dank gilt Applied Research Associates (ARA) für die interne Finanzierung dieses Vorhabens und der National Science Foundation (CMMI 1761060 und 2123824). Wir danken außerdem Dr. Jamel Ali, Dr. Matthew Fordham, Dr. Mark McKenna und Michael Hildenbrand von ARA werden ebenfalls für ihre Unterstützung dieses Projekts gedankt. Wir danken Gokhan Kararsiz, Yasin Cagatay Duygu und Anuruddha Bhattacharjee für ihre Unterstützung während der Experimente.

Applied Research Associates, Albuquerque, NM, 87110, USA

Louis William Rogowski

Fakultät für Maschinenbau, Southern Methodist University, Dallas, TX, 75275, USA

Min Jun Kim

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LWR of Applied Research Associates führte alle wichtigen Experimente durch und charakterisierte die Leistung der Mikropartikel. MJK stellte Zugang zu Laborgeräten zur Verfügung und beriet bei allen größeren Experimenten.

Korrespondenz mit Louis William Rogowski oder Min Jun Kim.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

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Rogowski, LW, Kim, MJ Spontaner, die Symmetrie aufbrechender Antrieb chemisch beschichteter magnetischer Mikropartikel. Sci Rep 12, 17646 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21725-z

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Eingegangen: 02. August 2022

Angenommen: 30. September 2022

Veröffentlicht: 21. Oktober 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21725-z

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